B7-H3.CD28Z.CART i solide svulster

Inklusjonskriterier:

Kvalifikasjonskriterier for forundersøkelse

Formålet med forundersøkelsen er å fastslå B7-H3-uttrykk ved IHC utført ved Boston Children's Hospital. Dette kan utføres når som helst før fullføring av protokollens screeningprosess. Deltakere som oppfyller følgende kriterier, vil bli tilbudt deltakelse i den fulle screeningprosessen og protokollregistrering, dersom de er kvalifisert:

• Deltakerne må ha en histologisk bekreftet diagnose av en solid svulst som er tilbakevendende eller refraktær, og hvor standard kurative tiltak ikke finnes eller ikke lenger er effektive.
• Deltakeren må ha tilstrekkelig svulstmateriale fra før forsøket tilgjengelig for å bestemme B7-H3-status. Svulstvev fra den siste reseksjonen eller biopsien av tilbakevendende sykdom foretrekkes. Hvis ikke tilgjengelig, er svulstvev fra tidligere tilbakefall eller fra tiden for første diagnose akseptabelt.
• Alder >=9 måneder og <30 år.
• Lansky/Karnofsky ytelsesstatus ≥50% (se Vedlegg A)
• Forventet levealder på mer enn 12 uker
• Deltakere som screenes for dette forsøket, bør rimeligvis forventes å oppfylle kvalifikasjonskriteriene for registrering beskrevet i avsnitt 3.2 hvis svulsten deres er B7-H3-positiv.
• Evne til å forstå og/eller viljen til forelderen eller lovlig autorisert representant til å signere et skriftlig informert samtykkedokument for forundersøkelse.

Kvalifikasjonskriterier for registrering Følgende kriterier kreves for første studieregistrering. Etter registrering må deltakerne oppfylle spesifikke kriterier før lymfocytapherese, før mottak av lymfodepleterende kjemoterapi og B7-H3.CD28Z.CART-celleinfusjon som beskrevet i behandlingsdelen av protokollen.

Laboratorietester som kreves for kvalifikasjon må være fullført innen 28 dager før registreringsdatoen. Sykdomsutredning kreves kun hvis nødvendig for kvalifikasjon.

Screeningvinduet er 28 dager.

• Deltakerne må ha en histologisk bekreftet diagnose av en solid svulst som er tilbakevendende eller refraktær, og hvor standard kurative tiltak ikke finnes eller ikke lenger er effektive.
• Deltakerne må ha målbar eller evaluerbar sykdom for dosiseskalering. For ekspansjonsfasen må deltakere med nevroblastom ha målbar eller evaluerbar sykdom etter INRC. Deltakere med andre solide svulster må ha målbar sykdom etter RECIST1.1 for ekspansjonsfasen.
• B7-H3-uttrykk: Påvisning av B7-H3-uttrykk med H-poengsum >100 ved immunhistokjemi (IHC) kreves ved IHC utført ved Boston Children's Hospital. Deltakere kan velge å registrere seg på forundersøkelsesdelen, som tillater vurdering av B7-H3-uttrykk alene, før registrering på det fulle kliniske forsøket som beskrevet i avsnitt 3.1.
• Alder >=12 måneder og <30 år.
• Lansky/Karnofsky ytelsesstatus ≥50% (se VEDLEGG A: YTELSESSTATUS SKALAER/POENGSUM)
• Forventet levealder på mer enn 12 uker
• Tidligere behandling:

Ved registrering gjelder ikke disse kriteriene for deltakere med tilgjengelige leukaphereseprodukter; imidlertid må deltakerne oppfylle alle andre kvalifikasjonskriterier og oppfylle kriterier for å starte lymfodepleterende kjemoterapi som beskrevet i avsnitt 5.4.1.

Deltakerne må ha fått tidligere stråleterapi og/eller kjemoterapi og ha restituert seg fra alle akutte behandlingsrelaterte toksisiteter av tidligere behandling før inntreden i denne studien. Det er ingen øvre grense for antall tillatte tidligere behandlinger. Deltakerne må være:

• Minst 1 uke etter enhver liten port stråleterapi; minst 6 uker fra stor felt eller annen betydelig beinmargsbestråling (kraniospinal, hele abdomen, total lunge, total kroppsbestråling, >50% marg).
• Minst 2 uker siden enhver tidligere myelosuppressiv kjemoterapi
• Minst 28 dager fra andre undersøkende antineoplastiske eller sykdomsrettede midler
• Minst 7 dager fra siste myeloid vekstfaktor, minst 14 dager må ha gått etter mottak av pegfilgrastim.
• Minst 7 dager fra tidligere biologiske antineoplastika, tyrosinkinasehemmer, målrettet middel eller metronomisk ikke-myelosuppressiv kjemoterapi.
• Minst 21 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, etter enhver behandling med monoklonale antistoffer (inkludert sjekkpunktshemmere og bevacizumab)
• Minst 7 dager fra dinutuximab-behandling
• Minst 8 uker fra tidligere celleterapi eller vaksineterapi med restitusjon av tilknyttede toksisiteter. Hvis tidligere CAR T-celler, må dokumentert mangel på persistens av tidligere produkt foreligge.
• Minst 6 uker etter 131I-MIBG-terapi eller annen radioisotopterapi
• Minst 6 uker etter autolog stamcelleterapi-infusjon etter myeloablativ kondisjonering
• Deltakere kan være kvalifisert etter autolog stamcelleinfusjon uten myelosuppressiv terapi når som helst så lenge andre kriterier er oppfylt.
• Minst 12 uker etter allogen stamcelletransplantasjon uten tegn på GVHD eller pågående toksisiteter.

• Steroidbruk: Kortikosteroider på eller under fysiologiske doser (erstatningsterapi for behandling av hypofyse/binyreinsuffisiens) er tillatt og/eller topikalt administrasjon (f.eks. inhalert eller dermatologisk) er tillatt. Hydrokortison for blodprodukt premedisinering er tillatt.

  • Deltakerne må ha normal margfunksjon som definert nedenfor: Verdiene må være uten transfusjoner eller plateletvekstfaktor innen 7 dager. Deltakere med kjent marginvolvering er unntatt fra disse kravene.
• hemoglobin ≥7.0g/dL
• absolutt nøytrofilantall ≥750/mcL

• plater ≥75.000/mcL

  • Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som kreatinin under normale grenser for alder ELLER kreatininclearance (estimert ved Cockcroft Gault-ligningen for deltakere ≥ 18 år og Bedside Schwartz for deltakere <18 år) ≥70mL/min/1.73m2

• Maksimalt serumkreatinin (mg/dL)

  • 6 måneder til 1 år: MANN = 0.5 KVINNE = 0.6
  • 1 år < 2 år: MANN = 0.6 KVINNE = 0.6
  • 2 år < 6 år: MANN = 0.8 KVINNE = 0.8
  • 6 år < 10 år: MANN = 1 KVINNE = 1
  • 10 år < 13 år: MANN = 1.2 KVINNE = 1.2
  • 13 år < 16 år: MANN = 1.5 KVINNE = 1.4

  • ≥16 år: MANN = 1.7 KVINNE = 1.4

    • Tilstrekkelig leverfunksjon
• Serum ALT/AST <3.0X ØG

• Total bilirubin < 3X ØG, unntatt hos deltakere med bekreftet Gilberts syndrom, hvor direkte bilirubin må være <3X ØG.

  • Tilstrekkelig hjertefunksjon

• Eksjeksjonsfraksjon ≥50% eller fraksjonell forkorting ≥28%, målt ved ekkokardiografi

  • Tilstrekkelig lungefunksjon
• Ingen tegn på dyspné i hvile
• Ingen tretthet ved trening på grunn av lungeinsuffisiens

• Pulsoksymetri >92% mens du puster romluft

  • Kvinner i fruktbar alder må ha en negativ serum- eller urin graviditetstest
  • Effektene av B7-H3.CD28z.CART på det utviklende menneskelige fosteret er ukjente. Av denne grunn og fordi andre kjemoterapeutiske midler som brukes i studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fruktbar alder og menn samtykke til å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studieinntreden, i løpet av studien, og i 1 år etter å ha mottatt det preparative lymfodepleterende regimet eller så lenge B7-H3.CD28z.CART-er er påvisbare i perifert blod. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn behandlet eller registrert på denne protokollen må også samtykke til å bruke adekvat prevensjon før studien, og i 1 år etter å ha mottatt det preparative lymfodepleterende regimet eller så lenge B7-H3.CD28z.CART-er er påvisbare i perifert blod.
  • Evne til å forstå og/eller viljen til forelderen eller lovlig autorisert representant til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Pediatriske pasienter vil bli inkludert i samtykkesamtalen som alderspassende og vil gi skriftlig informert assent som aktuelt etter institusjonell standard.

Eksklusjonskriterier:

• Deltakere som mottar andre undersøkende midler.
• Deltakere med kjente nåværende hjerne-metastaser eller leptomeningeal sykdom. Tidligere CNS-metastatisk sykdom er tillatt hvis tidligere reseksjon og/eller stråling skjedde minst 8 uker før registrering, uten noen mellomliggende CNS-metastase, progresjon eller tilbakefall, og deltakerne er klinisk stabile som vist av ingen behov for kortikosteroider, ingen utviklende nevrologiske underskudd, og ingen progresjon av resterende hjerneavvik.
• Deltakere med tidligere immundefekt eller historie med autoimmun sykdom som krever systemiske steroider/immunsuppressive medikamenter/sykdomsmodifiserende midler innen de siste 2 årene
• Tidligere transplantasjon av solide organer. Tidligere allogen eller autolog stamcelletransplantasjon er tillatt som beskrevet i avsnitt 3.2.
• Aktiv eller ukontrollert viral, bakteriell eller soppinfeksjon. Deltakere kan motta pågående behandling for kontrollert infeksjon.
• Deltakere med en kjent ekstra malignitet annet enn ikke-melanomatøs hudkreft eller carcinoma in situ, med mindre den ikke krever aktiv behandling og er stabil eller sykdomsfri i minst 3 år.
• CNS-lidelse som cerebrovaskulær iskemi/hemorragi, demens, cerebellær sykdom, eller autoimmun sykdom med CNS-involvering som etter forskerens skjønn kan svekke evnen til å evaluere nevrotoksisitet.
• Historie med alvorlig hypersensitivitetsreaksjon til forbindelser av lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som noen av midlene som brukes i studien eller i fremstillingen av celler.
• HIV/HBV/HCV-infeksjon: Deltakere må være negative for HIV-antistoff eller HIV-viruslast, negative for hepatitt overflateantigen (HbsAg) eller viruslast og negative for HCV-antistoff eller HCV-viruslast. Disse deltakerne er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for in vivo retrovirale rekombinasjonshendelser som kan føre til replikasjon-kompetent γ-retrovirus. En historie med HIV, hepatitt B, eller hepatitt C er tillatt hvis viruslasten er umålbart per kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretesting.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjerterytmeforstyrrelse, eller psykisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense samsvar med studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effektene av B7-H3.CD28Z.CART-celler på det utviklende fosteret er ukjente og fordi kjemoterapeutiske midler med potensial for teratogene eller abortive effekter brukes i denne studien. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn, sekundært til behandling av moren med B7-H3.CD28Z.CART-celler og kjemoterapi, bør amming avsluttes hvis moren behandles med T-celler i denne studien (MERK: morsmelk kan ikke lagres for fremtidig bruk mens moren behandles i studien).