B7-H3.CD28Z.CART 在实体瘤中的应用

入选标准：

预筛选资格标准

预筛选的目的是通过波士顿儿童医院进行的免疫组化（IHC）确定B7-H3表达情况。 这可以在完成方案筛选流程之前的任何时间进行。 符合以下标准的参与者，如果符合条件，将被邀请参与完整的筛选流程和方案入组：

• 参与者必须经组织学确诊为复发或难治性实体瘤，且不存在标准治愈性措施或这些措施已不再有效。
• 参与者必须有足够的试验前肿瘤材料可用于确定B7-H3状态。 首选最近一次复发疾病切除或活检的肿瘤组织。 如不可用，则接受既往复发时或初次诊断时的肿瘤组织。
• 年龄≥9个月且<30岁。
• Lansky/Karnofsky体能状态≥50%（见附录A）
• 预期寿命大于12周
• 接受本试验筛选的参与者，若其肿瘤为B7-H3阳性，应合理预期能满足第3.2节所述的入组资格标准。
• 有能力理解并/或其父母或法定监护人愿意签署预筛选书面知情同意书。

入组资格标准 以下标准为初始研究入组所需。 入组后，参与者需要满足特定标准才能进行淋巴细胞单采、接受淋巴清除化疗和B7-H3.CD28Z.CART细胞输注，详见方案的治疗部分。

资格所需的实验室检查必须在注册日期前28天内完成。 仅在需要确定资格时才需进行疾病评估。

筛选窗口期为28天。

• 参与者必须经组织学确诊为复发或难治性实体瘤，且不存在标准治愈性措施或这些措施已不再有效。
• 剂量递增阶段，参与者必须有可测量或可评估的疾病。 扩展阶段，神经母细胞瘤参与者必须符合INRC标准的可测量或可评估疾病。 其他实体瘤参与者扩展阶段必须符合RECIST1.1标准的可测量疾病。
• B7-H3表达：需要通过波士顿儿童医院进行的免疫组化（IHC）证明B7-H3表达，且H评分>100。 参与者可选择参加预筛选部分（仅评估B7-H3表达），如第3.1节所述，再考虑是否入组完整临床试验。
• 年龄≥12个月且<30岁。
• Lansky/Karnofsky体能状态≥50%（见附录A：体能状态量表/评分）
• 预期寿命大于12周
• 既往治疗：

入组时，这些标准不适用于已有白细胞单采产品的参与者；但参与者必须满足所有其他资格标准，并符合开始淋巴清除化疗的条件（见第5.4.1节）。

参与者必须在进入本研究前接受过放疗和/或化疗，并从既往治疗的所有急性相关毒性中恢复。 允许的既往治疗次数无上限。 参与者必须满足：

• 任何小范围放疗后至少1周；大范围或其他显著骨髓照射（颅脊髓、全腹、全肺、全身照射、>50%骨髓）后至少6周。
• 任何既往骨髓抑制性化疗后至少2周
• 其他研究性抗肿瘤或疾病导向药物后至少28天
• 最近一次使用髓系生长因子后至少7天，聚乙二醇化非格司亭给药后必须至少间隔14天。
• 既往生物抗肿瘤药、酪氨酸激酶抑制剂、靶向药物或节拍式非骨髓抑制化疗后至少7天。
• 任何单克隆抗体治疗（包括检查点抑制剂和贝伐珠单抗）后至少21天或5个半衰期（以较短者为准）
• 地努图昔单抗治疗后至少7天
• 既往细胞疗法或疫苗疗法后至少8周，且相关毒性已恢复。 如既往接受过CAR T细胞治疗，需有文件证明既往产品无持续存在。
• 131I-MIBG治疗或其他放射性同位素治疗后至少6周
• 清髓性预处理后自体干细胞输注后至少6周
• 只要满足其他标准，自体干细胞输注后未接受骨髓抑制治疗的参与者在任何时间均符合资格。
• 异基因干细胞移植后至少12周，且无移植物抗宿主病（GVHD）证据或持续毒性。

• 类固醇使用：允许生理剂量或以下的皮质类固醇（用于垂体/肾上腺功能不全的替代治疗）和/或局部给药（如吸入或皮肤用药）。 允许使用氢化可的松进行血液制品预用药。

  • 参与者必须具备如下定义的正常骨髓功能：数值需为7天内未输血或未使用血小板生长因子的情况。 已知骨髓受累的参与者可豁免此要求。
• 血红蛋白≥7.0g/dL
• 绝对中性粒细胞计数≥750/mcL

• 血小板≥75,000/mcL

  • 肾功能充足定义为肌酐低于年龄正常上限或肌酐清除率（≥18岁参与者使用Cockcroft-Gault公式估算，<18岁参与者使用Bedside Schwartz公式估算）≥70mL/min/1.73m²

• 最大血清肌酐（mg/dL）

  • 6个月至1岁：男性=0.5 女性=0.6
  • 1岁至<2岁：男性=0.6 女性=0.6
  • 2岁至<6岁：男性=0.8 女性=0.8
  • 6岁至<10岁：男性=1 女性=1
  • 10岁至<13岁：男性=1.2 女性=1.2
  • 13岁至<16岁：男性=1.5 女性=1.4

  • ≥16岁：男性=1.7 女性=1.4

    • 肝功能充足
• 血清ALT/AST<3.0倍正常值上限（ULN）

• 总胆红素<3倍ULN，但确诊为吉尔伯特综合征的参与者除外，其直接胆红素必须<3倍ULN。

  • 心功能充足

• 射血分数≥50%或缩短分数≥28%，通过超声心动图测量

  • 肺功能充足
• 静息时无呼吸困难证据
• 无因肺功能不全导致的运动不耐受

• 呼吸室内空气时脉搏血氧饱和度>92%

  • 有生育潜力的女性必须血清或尿妊娠试验阴性
  • B7-H3.CD28z.CART对发育中人类胎儿的影响未知。 因此，且因研究中使用的其他化疗药物已知具有致畸性，有生育潜力的女性和男性必须同意在研究开始前、研究期间以及接受淋巴清除预处理方案后1年内，或外周血中可检测到B7-H3.CD28z.CART期间（以较长者为准），采取充分避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。 若女性在参与研究期间怀孕或怀疑怀孕，应立即告知其主治医生。 接受治疗或入组本方案的男性也必须同意在研究前以及接受淋巴清除预处理方案后1年内，或外周血中可检测到B7-H3.CD28z.CART期间（以较长者为准），采取充分避孕措施。
  • 有能力理解并/或其父母或法定监护人愿意签署书面知情同意书。 将根据年龄适宜性让儿科患者参与知情讨论，并按照机构标准提供书面知情同意（如适用）。

排除标准：

• 正在接受任何其他研究性药物的参与者。
• 已知当前存在脑转移或软脑膜疾病的参与者。 既往中枢神经系统转移性疾病如满足以下条件则允许：既往切除和/或放疗发生在入组前至少8周，期间无任何新的中枢神经系统转移、进展或复发，且参与者临床稳定（表现为无需皮质类固醇、无进展性神经功能缺损、无残留脑部异常进展）。
• 既往有任何免疫缺陷或自身免疫性疾病史，且在最近2年内需要全身性类固醇/免疫抑制药物/疾病修饰药物治疗的参与者
• 既往实体器官移植史。 既往异基因或自体干细胞移植如第3.2节所述则允许。
• 活动性或未控制的病毒、细菌或真菌感染。 参与者可因受控感染接受持续治疗。
• 除非黑色素瘤皮肤癌或原位癌外，已知患有其他恶性肿瘤的参与者，除非无需积极治疗且病情稳定或无病至少3年。
• 中枢神经系统疾病，如脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或累及中枢神经系统的自身免疫性疾病，经研究者判断可能影响神经毒性评估能力。
• 对研究中使用的任何药物或细胞制造过程中使用的任何成分的化学或生物类似物有严重超敏反应史。
• HIV/HBV/HCV感染：参与者必须HIV抗体或HIV病毒载量阴性、乙型肝炎表面抗原（HbsAg）或病毒载量阴性、HCV抗体或HCV病毒载量阴性。 这些参与者不符合资格，因为体内逆转录病毒重组事件可能导致复制能力γ-逆转录病毒。 如有HIV、乙型肝炎或丙型肝炎病史，但定量PCR和/或核酸检测显示病毒载量不可测，则允许。
• 未控制的并发疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或精神疾病/社会状况，这些会限制对研究要求的遵守。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为B7-H3.CD28Z.CART细胞对发育中胎儿的影响未知，且本研究使用了具有潜在致畸或堕胎作用的化疗药物。 由于治疗母亲使用的B7-H3.CD28Z.CART细胞和化疗可能对哺乳婴儿存在未知但潜在的不良事件风险，若母亲在本研究中接受T细胞治疗，应停止母乳喂养（注：母亲在研究治疗期间，母乳不能储存以备将来使用）。