B7-H3.CD28Z.CART en Tumores Sólidos

Criterios de inclusión:

Criterios de elegibilidad para la preselección

El propósito de la preselección es establecer la expresión de B7-H3 mediante IHC realizada en el Hospital Infantil de Boston. Esto se puede realizar en cualquier momento antes de completar el proceso de cribado del protocolo. A los participantes que cumplan los siguientes criterios se les ofrecerá participar en el proceso de cribado completo y en la inscripción en el protocolo, si son elegibles:

• Los participantes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de un tumor sólido recidivante o refractario para el que no existen medidas curativas estándar o que ya no son eficaces.
• El participante debe disponer de material tumoral adecuado previo al ensayo para determinar el estado de B7-H3. Se prefiere tejido tumoral de la resección más reciente o de la biopsia de la enfermedad recurrente. Si no está disponible, es aceptable tejido tumoral de recidivas previas o del momento del diagnóstico inicial.
• Edad >=9 meses y <30 años.
• Estado funcional de Lansky/Karnofsky ≥50% (ver Apéndice A)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Se prevé razonablemente que los participantes cribados para este ensayo cumplan los criterios de elegibilidad para la inscripción descritos en la Sección 3.2 si su tumor es B7-H3 positivo.
• Capacidad para comprender y/o voluntad de su padre o representante legal autorizado para firmar un documento de consentimiento informado por escrito para la preselección.

Criterios de elegibilidad para la inscripción Los siguientes criterios son necesarios para la inscripción inicial en el estudio. Una vez inscritos, los participantes deberán cumplir criterios específicos antes de la aféresis de linfocitos, antes de recibir la quimioterapia de linfodepleción y la infusión de células B7-H3.CD28Z.CART, según se describe en la Sección de Tratamiento del Protocolo.

Las pruebas de laboratorio necesarias para la elegibilidad deben completarse dentro de los 28 días previos a la fecha de registro. La evaluación de la enfermedad solo es necesaria si se requiere para la elegibilidad.

La ventana de cribado es de 28 días.

• Los participantes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de un tumor sólido recidivante o refractario para el que no existen medidas curativas estándar o que ya no son eficaces.
• Los participantes deben tener enfermedad medible o evaluable para la escalada de dosis. Para la fase de expansión, los participantes con neuroblastoma deben tener enfermedad medible o evaluable según el INRC. Los participantes con otros tumores sólidos deben tener enfermedad medible según RECIST1.1 para la fase de expansión.
• Expresión de B7-H3: Se requiere la demostración de expresión de B7-H3 con un puntaje H >100 mediante inmunohistoquímica (IHC) realizada en el Hospital Infantil de Boston. Los participantes pueden optar por inscribirse en la parte de preselección, que permite la evaluación de la expresión de B7-H3 únicamente, antes de la inscripción en el ensayo clínico completo, como se describe en la Sección 3.1.
• Edad >=12 meses y <30 años.
• Estado funcional de Lansky/Karnofsky ≥50% (ver APÉNDICE A: ESCALAS/PUNTUACIONES DE ESTADO FUNCIONAL)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Terapia previa:

En el momento de la inscripción, estos criterios no se aplican a participantes con productos de leucaféresis disponibles; sin embargo, los participantes deben cumplir todos los demás criterios de elegibilidad y cumplir los criterios para iniciar la quimioterapia de linfodepleción, como se describe en la Sección 5.4.1.

Los participantes deben haber recibido radioterapia y/o quimioterapia previa y haberse recuperado de todas las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento previo antes de entrar en este estudio. No hay un límite superior para el número de terapias previas permitidas. Los participantes deben:

• Haber transcurrido al menos 1 semana desde cualquier radioterapia de campo pequeño; al menos 6 semanas desde irradiación de campo grande u otra irradiación sustancial de la médula ósea (craneoespinal, abdomen completo, pulmón total, irradiación corporal total, >50% de la médula).
• Haber transcurrido al menos 2 semanas desde cualquier quimioterapia mielosupresora previa
• Haber transcurrido al menos 28 días desde otros agentes antineoplásicos o dirigidos a la enfermedad en investigación
• Haber transcurrido al menos 7 días desde el factor de crecimiento mieloide más reciente; deben haber transcurrido al menos 14 días después de recibir pegfilgrastim.
• Haber transcurrido al menos 7 días desde antineoplásicos biológicos previos, inhibidores de tirosina quinasa, agentes dirigidos o quimioterapia no mielosupresora metronómica.
• Haber transcurrido al menos 21 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, después de cualquier tratamiento con anticuerpos monoclonales (incluidos inhibidores de puntos de control y bevacizumab)
• Haber transcurrido al menos 7 días desde el tratamiento con dinutuximab
• Haber transcurrido al menos 8 semanas desde terapia celular previa o terapia con vacunas con recuperación de las toxicidades asociadas. Si hubo células CAR T previas, se necesita documentación de falta de persistencia del producto previo.
• Haber transcurrido al menos 6 semanas después de la terapia con 131I-MIBG u otra terapia con radioisótopos
• Haber transcurrido al menos 6 semanas después de la infusión de terapia con células madre autólogas tras acondicionamiento mieloablativo
• Los participantes pueden ser elegibles después de la infusión de células madre autólogas sin terapia mielosupresora en cualquier momento, siempre que se cumplan otros criterios.
• Haber transcurrido al menos 12 semanas después del trasplante de células madre alogénico sin evidencia de EICH o toxicidades en curso.

• Uso de esteroides: Se permiten corticosteroides en dosis fisiológicas o inferiores (terapia de reemplazo para el manejo de insuficiencia pituitaria/adrenal) y/o administración tópica (por ejemplo, inhalada o dermatológica). Se permite hidrocortisona para la premedicación de hemoderivados.

  • Los participantes deben tener función medular normal según se define a continuación: Los valores deben ser sin transfusiones o factor de crecimiento de plaquetas dentro de los 7 días. Los participantes con afectación medular conocida están exentos de estos requisitos.
• hemoglobina ≥7.0 g/dL
• recuento absoluto de neutrófilos ≥750/mcL

• plaquetas ≥75,000/mcL

  • Función renal adecuada definida como creatinina por debajo de los límites normales para la edad O aclaramiento de creatinina (estimado por la Ecuación de Cockcroft-Gault para participantes ≥18 años y por la de Schwartz al lado de la cama para participantes <18 años) ≥70 mL/min/1.73 m²

• Creatinina sérica máxima (mg/dL)

  • 6 meses a 1 año: MASCULINO = 0.5 FEMENINO = 0.6
  • 1 año < 2 años: MASCULINO = 0.6 FEMENINO = 0.6
  • 2 años < 6 años: MASCULINO = 0.8 FEMENINO = 0.8
  • 6 años < 10 años: MASCULINO = 1 FEMENINO = 1
  • 10 años < 13 años: MASCULINO = 1.2 FEMENINO = 1.2
  • 13 años < 16 años: MASCULINO = 1.5 FEMENINO = 1.4

  • ≥16 años: MASCULINO = 1.7 FEMENINO = 1.4

    • Función hepática adecuada
• ALT/AST sérica <3.0 veces el LSN

• Bilirrubina total < 3 veces el LSN, excepto en participantes con síndrome de Gilbert confirmado, donde la bilirrubina directa debe ser <3 veces el LSN.

  • Función cardíaca adecuada

• Fracción de eyección ≥50% o acortamiento fraccional ≥28%, medido por ecocardiografía

  • Función pulmonar adecuada
• Sin evidencia de disnea en reposo
• Sin intolerancia al ejercicio debido a insuficiencia pulmonar

• Oximetría de pulso >92% respirando aire ambiente

  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa
  • Se desconocen los efectos de B7-H3.CD28z.CART en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque otros agentes quimioterapéuticos utilizados en el estudio son conocidos por ser teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben acordar usar un método anticonceptivo adecuado (método hormonal o de barrera de control de natalidad; abstinencia) antes de la entrada al estudio, durante la duración del estudio y durante 1 año después de recibir el régimen de linfodepleción preparatorio o mientras las células B7-H3.CD28z.CART sean detectables en sangre periférica. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben acordar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio y durante 1 año después de recibir el régimen de linfodepleción preparatorio o mientras las células B7-H3.CD28z.CART sean detectables en sangre periférica.
  • Capacidad para comprender y/o voluntad de su padre o representante legal autorizado para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los pacientes pediátricos serán incluidos en la discusión del consentimiento según su edad y proporcionarán asentimiento informado por escrito según corresponda según el estándar institucional.

Criterios de exclusión:

• Participantes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Participantes con metástasis cerebrales conocidas actuales o enfermedad leptomeníngea. Se permite enfermedad metastásica previa en el SNC si la resección y/o radiación previa ocurrió al menos 8 semanas antes de la inscripción, sin ninguna metástasis, progresión o recidiva en el SNC intercurrente, y los participantes están clínicamente estables, evidenciado por no requerir corticosteroides, no tener déficits neurológicos en evolución y no tener progresión de anomalías cerebrales residuales.
• Participantes con cualquier inmunodeficiencia previa o antecedentes de enfermedad autoinmune que requiera esteroides sistémicos/medicación inmunosupresora/agentes modificadores de la enfermedad en los últimos 2 años
• Trasplante de órgano sólido previo. Se permite trasplante de células madre alogénico o autólogo previo, como se describe en la Sección 3.2.
• Infección viral, bacteriana o fúngica activa o no controlada. Los participantes pueden estar recibiendo terapia en curso para infección controlada.
• Participantes con un tumor maligno adicional conocido distinto del cáncer de piel no melanomatoso o carcinoma in situ, a menos que no requiera tratamiento activo y esté estable o libre de enfermedad durante al menos 3 años.
• Trastorno del SNC como isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o enfermedad autoinmune con afectación del SNC que, a juicio del investigador, pueda afectar la capacidad de evaluar la neurotoxicidad.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a compuestos de composición química o biológica similar a cualquiera de los agentes utilizados en el estudio o en la fabricación de células.
• Infección por VIH/VHB/VHC: Se requiere que los participantes sean negativos para anticuerpos del VIH o carga viral del VIH, negativos para antígeno de superficie de la hepatitis (HBsAg) o carga viral y negativos para anticuerpos del VHC o carga viral del VHC. Estos participantes no son elegibles debido al potencial de eventos de recombinación retroviral in vivo que podrían conducir a un γ-retrovirus competente para la replicación. Se permiten antecedentes de VIH, hepatitis B o hepatitis C si la carga viral es indetectable mediante PCR cuantitativa y/o pruebas de ácidos nucleicos.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de las células B7-H3.CD28Z.CART en el feto en desarrollo y porque en este estudio se utilizan agentes quimioterapéuticos con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes, secundario al tratamiento de la madre con células B7-H3.CD28Z.CART y quimioterapia, se debe interrumpir la lactancia materna si la madre es tratada con células T en este estudio (NOTA: la leche materna no puede almacenarse para uso futuro mientras la madre esté siendo tratada en el estudio).