B7-H3.CD28Z.CART nei Tumori Solidi

Criteri di inclusione:

Criteri di eleggibilità per la preselezione

Lo scopo della preselezione è stabilire l'espressione di B7-H3 mediante IHC eseguita presso il Boston Children's Hospital. Ciò può essere eseguito in qualsiasi momento prima di completare il processo di screening del protocollo. Ai partecipanti che soddisfano i seguenti criteri verrà offerta la partecipazione al processo di screening completo e all'arruolamento nel protocollo, se idonei:

• I partecipanti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di tumore solido recidivato o refrattario per il quale non esistono misure curative standard o che non sono più efficaci.
• Il partecipante deve disporre di materiale tumorale pre-studio adeguato disponibile per determinare lo stato di B7-H3. Si preferisce il tessuto tumorale dalla resezione più recente o dalla biopsia della malattia ricorrente. Se non disponibile, è accettabile il tessuto tumorale da recidive precedenti o dal momento della diagnosi iniziale.
• Età >=9 mesi e <30 anni.
• Performance status di Lansky/Karnofsky ≥50% (vedi Appendice A)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• I partecipanti che vengono sottoposti a screening per questo studio dovrebbero ragionevolmente essere previsti soddisfare i criteri di eleggibilità per l'arruolamento descritti nella Sezione 3.2 se il loro tumore è B7-H3-positivo.
• Capacità di comprendere e/o volontà del genitore o rappresentante legalmente autorizzato di firmare un documento di consenso informato scritto per la preselezione.

Criteri di eleggibilità per l'arruolamento I seguenti criteri sono richiesti per l'arruolamento iniziale nello studio. Una volta arruolati, i partecipanti dovranno soddisfare criteri specifici prima della aferesi linfocitaria, prima della ricezione della chemioterapia di linfodeplezione e dell'infusione di cellule B7-H3.CD28Z.CART come delineato nella Sezione Trattamento del Protocollo.

Gli esami di laboratorio richiesti per l'eleggibilità devono essere completati entro 28 giorni prima della data di registrazione. La valutazione della malattia è richiesta solo se necessaria per l'eleggibilità.

La finestra di screening è di 28 giorni.

• I partecipanti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di tumore solido recidivato o refrattario per il quale non esistono misure curative standard o che non sono più efficaci.
• I partecipanti devono avere malattia misurabile o valutabile per la dose escalation. Per la fase di espansione, i partecipanti con neuroblastoma devono avere malattia misurabile o valutabile secondo INRC. I partecipanti con altri tumori solidi devono avere malattia misurabile secondo RECIST1.1 per la fase di espansione.
• Espressione di B7-H3: È richiesta la dimostrazione dell'espressione di B7-H3 con punteggio H >100 mediante immunochimica (IHC) eseguita presso il Boston Children's Hospital. I partecipanti possono scegliere di arruolarsi nella parte di preselezione, che consente la valutazione dell'espressione di B7-H3 soltanto, prima dell'arruolamento nello studio clinico completo come descritto nella Sezione 3.1.
• Età >=12 mesi e <30 anni.
• Performance status di Lansky/Karnofsky ≥50% (vedi APPENDICE A: SCALE/PUNTEGGI DI PERFORMANCE STATUS)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Terapia precedente:

All'arruolamento questi criteri non si applicano ai partecipanti con prodotti di leucoaferesi disponibili; tuttavia, i partecipanti devono soddisfare tutti gli altri criteri di eleggibilità e soddisfare i criteri per iniziare la chemioterapia linfodepletiva come delineato nella Sezione 5.4.1.

I partecipanti devono aver ricevuto precedente radioterapia e/o chemioterapia ed essersi ripresi da tutte le tossicità acute correlate al trattamento della terapia precedente prima di entrare in questo studio. Non esiste un limite superiore al numero di terapie precedenti consentite. I partecipanti devono essere:

• Almeno 1 settimana dopo qualsiasi radioterapia a piccolo campo; almeno 6 settimane da irradiazione a campo largo o altra irradiazione midollare sostanziale (cranio-spinale, addome totale, polmone totale, irradiazione corporea totale, >50% midollo).
• Almeno 2 settimane da qualsiasi precedente chemioterapia mielosoppressiva
• Almeno 28 giorni da altri agenti antineoplastici sperimentali o diretti alla malattia
• Almeno 7 giorni dal più recente fattore di crescita mieloide, devono essere trascorsi almeno 14 giorni dopo la ricezione di pegfilgrastim.
• Almeno 7 giorni da precedenti antineoplastici biologici, inibitore della tirosin-chinasi, agente mirato o chemioterapia metronomica non mielosoppressiva.
• Almeno 21 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, dopo qualsiasi trattamento con anticorpi monoclonali (compresi inibitori di checkpoint e bevacizumab)
• Almeno 7 giorni dal trattamento con dinutuximab
• Almeno 8 settimane da precedente terapia cellulare o terapia vaccinale con recupero delle tossicità associate. Se precedenti cellule CAR T, necessaria documentata assenza di persistenza del prodotto precedente.
• Almeno 6 settimane dopo terapia con 131I-MIBG o altra terapia con radioisotopi
• Almeno 6 settimane dopo infusione di terapia con cellule staminali autologhe successiva a condizionamento mieloablativo
• I partecipanti possono essere eleggibili dopo infusione di cellule staminali autologhe senza terapia mielosoppressiva in qualsiasi momento purché siano soddisfatti altri criteri.
• Almeno 12 settimane dopo trapianto di cellule staminali allogeniche senza evidenza di GVHD o tossicità in corso.

• Uso di steroidi: Sono consentiti corticosteroidi a dosi pari o inferiori a quelle fisiologiche (terapia sostitutiva per la gestione di insufficienza ipofisaria/surrenalica) e/o somministrazione topica (es. inalata o dermatologica) è consentita. È consentito idrocortisone per la premedicazione dei prodotti ematici.

  • I partecipanti devono avere una funzione midollare normale come definito di seguito: I valori devono essere senza trasfusioni o fattore di crescita piastrinico entro 7 giorni. I partecipanti con coinvolgimento midollare noto sono esenti da questi requisiti.
• emoglobina ≥7.0g/dL
• conteggio assoluto dei neutrofili ≥750/mcL

• piastrine ≥75.000/mcL

  • Funzione renale adeguata definita come creatinina al di sotto dei limiti normali per l'età OPPURE clearance della creatinina (stimata dall'Equazione di Cockcroft Gault per partecipanti ≥18 anni e da Bedside Schwartz per partecipanti <18 anni) ≥70mL/min/1.73m2

• Creatinina sierica massima (mg/dL)

  • 6 mesi a 1 anno: MASCHIO = 0.5 FEMMINA = 0.6
  • 1 anno < 2 anni: MASCHIO = 0.6 FEMMINA = 0.6
  • 2 anni < 6 anni: MASCHIO = 0.8 FEMMINA = 0.8
  • 6 anni < 10 anni: MASCHIO = 1 FEMMINA = 1
  • 10 anni < 13 anni: MASCHIO = 1.2 FEMMINA = 1.2
  • 13 anni < 16 anni: MASCHIO = 1.5 FEMMINA = 1.4

  • ≥16 anni: MASCHIO = 1.7 FEMMINA = 1.4

    • Funzione epatica adeguata
• ALT/AST sierica <3.0X ULN

• Bilirubina totale < 3X ULN, tranne nei partecipanti con sindrome di Gilbert confermata, dove la bilirubina diretta deve essere <3X ULN.

  • Funzione cardiaca adeguata

• Frazione di eiezione ≥50% o frazione di accorciamento ≥28%, misurata mediante ecocardiografia

  • Funzione polmonare adeguata
• Nessuna evidenza di dispnea a riposo
• Nessuna intolleranza all'esercizio dovuta a insufficienza polmonare

• Pulsossimetria >92% respirando aria ambiente

  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo
  • Gli effetti di B7-H3.CD28z.CART sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché altri agenti chemioterapici utilizzati nello studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono acconsentire a utilizzare una contraccezione adeguata (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata dello studio e per 1 anno dopo aver ricevuto il regime di linfodeplezione preparatorio o per tutto il tempo in cui le B7-H3.CD28z.CART sono rilevabili nel sangue periferico. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche acconsentire a utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio e per 1 anno dopo aver ricevuto il regime di linfodeplezione preparatorio o per tutto il tempo in cui le B7-H3.CD28z.CART sono rilevabili nel sangue periferico.
  • Capacità di comprendere e/o volontà del genitore o rappresentante legalmente autorizzato di firmare un documento di consenso informato scritto. I pazienti pediatrici saranno inclusi nella discussione del consenso in modo appropriato all'età e forniranno un assenso informato scritto come applicabile secondo lo standard istituzionale.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale.
• Partecipanti con metastasi cerebrali note attuali o malattia leptomeningea. Precedente malattia metastatica del SNC è consentita se precedente resezione e/o radioterapia è avvenuta almeno 8 settimane prima dell'arruolamento, senza alcuna metastasi, progressione o recidiva del SNC interveniente, e i partecipanti sono clinicamente stabili come evidenziato dall'assenza di requisiti per corticosteroidi, assenza di deficit neurologici in evoluzione e assenza di progressione di anomalie cerebrali residue.
• Partecipanti con qualsiasi precedente immunodeficienza o storia di malattia autoimmune che richiede steroidi sistemici/ farmaci immunosoppressivi/ agenti modificanti la malattia negli ultimi 2 anni
• Precedente trapianto di organo solido. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe è consentito come delineato nella Sezione 3.2.
• Infezione virale, batterica o fungina attiva o non controllata. I partecipanti possono ricevere terapia in corso per infezione controllata.
• Partecipanti con un ulteriore tumore noto diverso dal cancro della pelle non melanomatoso o carcinoma in situ, a meno che non richieda trattamento attivo e sia stabile o libero da malattia per almeno 3 anni.
• Disturbo del SNC come ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC che, a giudizio dello sperimentatore, può compromettere la capacità di valutare la neurotossicità.
• Storia di grave reazione di ipersensibilità a composti di composizione chimica o biologica simile a qualsiasi agente utilizzato nello studio o nella produzione delle cellule.
• Infezione da HIV/HBV/HCV: I partecipanti devono risultare negativi all'Anticorpo HIV o carica virale HIV, negativi all'antigene di superficie dell'epatite (HbsAg) o carica virale e negativi all'anticorpo HCV o carica virale HCV. Questi partecipanti sono ineleggibili a causa del potenziale per eventi di ricombinazione retrovirale in vivo che potrebbero portare a γ-retrovirus replicante-competente. Una storia di HIV, Epatite B o Epatite C è consentita se la carica virale è non rilevabile mediante PCR quantitativa e/o test degli acidi nucleici.
• Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero l'aderenza ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché gli effetti delle cellule B7-H3.CD28Z.CART sul feto in sviluppo sono sconosciuti e perché in questo studio vengono utilizzati agenti chemioterapici con potenziale effetto teratogeno o abortivo. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti allattati al seno, secondario al trattamento della madre con cellule B7-H3.CD28Z.CART e chemioterapia, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con cellule T in questo studio (NOTA: il latte materno non può essere conservato per uso futuro mentre la madre viene trattata nello studio).