B7-H3.CD28Z.CART kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

Eligibility Criteria for Prescreening

Esiseulonnan tarkoituksena on osoittaa B7-H3-ekspressio IHC-menetelmällä, joka suoritetaan Boston Children's Hospitalissa. Tämä voidaan suorittaa milloin tahansa ennen protokollan seulontaprosessin suorittamista. Osallistujille, jotka täyttävät seuraavat kriteerit, tarjotaan osallistumista täyteen seulontaprosessiin ja protokollan rekisteröintiin, mikäli he ovat kelvollisia:

• Osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettu kiinteän kasvaimen diagnoosi, joka on uusiutunut tai refraktoori, eikä sille ole olemassa standardeja parantavia hoitoja tai ne eivät enää ole tehokkaita.
• Osallistujalla on oltava riittävästi ennen kokeilua saatavilla olevaa kasvainkudosta B7-H3-statuksen määrittämiseksi. Edullisinta on käyttää kasvainkudosta viimeisimmästä uusiutuneen sairauden resektiosta tai biopsiasta. Jos sitä ei ole saatavilla, hyväksytään kasvainkudos aiemmista uusiutumisista tai alkuperäisen diagnoosin ajalta.
• Ikä >=9 kuukautta ja <30 vuotta.
• Lansky/Karnofsky-toimintakyky ≥50% (katso Liite A)
• Elinajanodote yli 12 viikkoa
• Osallistujat, joita seulotaan tätä kokeilua varten, voidaan kohtuudella olettaa täyttävän rekisteröintikelpoisuuskriteerit, jotka on kuvattu kohdassa 3.2, jos heidän kasvaimensa on B7-H3-positiivinen.
• Kyky ymmärtää ja/tai heidän vanhempansa tai laillisen edustajan halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja esiseulontaa varten.

Eligibility Criteria for Enrollment Seuraavat kriteerit vaaditaan alustavaan tutkimukseen osallistumiseen. Rekisteröityneiden osallistujien on täytettävä tiettyjä kriteerejä ennen lymfosyyttien afereesia, ennen lymfodepletiivisen kemoterapian saamista ja B7-H3.CD28Z.CART-solujen infuusiota kuten Protokollan Hoito-osassa on esitetty.

Kelpoisuuteen vaadittavat laboratoriotutkimukset on suoritettava 28 päivän kuluessa ennen rekisteröintipäivää. Sairauden arviointi vaaditaan vain, jos se on tarpeen kelpoisuuden kannalta.

Seulontaikkuna on 28 päivää.

• Osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettu kiinteän kasvaimen diagnoosi, joka on uusiutunut tai refraktoori, eikä sille ole olemassa standardeja parantavia hoitoja tai ne eivät enää ole tehokkaita.
• Osallistujilla on oltava mitattava tai arvioitava sairaus annoksenkorotusta varten. Laajennusvaiheessa neuroblastomaa sairastavilla osallistujilla on oltava INRC:n mukaan mitattava tai arvioitava sairaus. Muiden kiinteiden kasvainten sairastavilla osallistujilla on oltava RECIST1.1:n mukaan mitattava sairaus laajennusvaihetta varten.
• B7-H3-ekspressio: B7-H3-ekspression osoittaminen H-pisteellä >100 immunohistokemialla (IHC) vaaditaan IHC-menetelmällä, joka suoritetaan Boston Children's Hospitalissa. Osallistujat voivat valita osallistuvansa esiseulontaosaan, joka mahdollistaa vain B7-H3-ekspression arvioinnin ennen täyteen kliiniseen kokeiluun osallistumista kuten kohdassa 3.1 on kuvattu.
• Ikä >=12 kuukautta ja <30 vuotta.
• Lansky/Karnofsky-toimintakyky ≥50% (katso LIITE A: PERFORMANCE STATUS SCALES/SCORES)
• Elinajanodote yli 12 viikkoa
• Aiempi hoito:

Rekisteröityessään nämä kriteerit eivät koske osallistujia, joilla on saatavilla leukafereesituotteita; kuitenkin osallistujien on täytettävä kaikki muut kelpoisuuskriteerit ja täytettävä kriteerit lymfodepletiivisen kemoterapian aloittamiseksi kuten kohdassa 5.4.1 on esitetty.

Osallistujien on saatava aiempaa sädehoitoa ja/tai kemoterapiaa ja toiputtava kaikista aiemman hoidon akuuteista hoitoon liittyvistä myrkytyksistä ennen tähän tutkimukseen osallistumista. Aiempien hoitojen määrälle ei ole ylärajaa. Osallistujien on oltava:

• Vähintään 1 viikko minkä tahansa pienen alueen sädehoidon jälkeen; vähintään 6 viikkoa laajan alueen tai muun merkittävän luuytimen säteilyhoidon jälkeen (kranio-spinaalinen, koko vatsaontelo, koko keuhko, koko kehon säteily, >50% luuytimestä).
• Vähintään 2 viikkoa minkä tahansa aiemman myelosuppressiivisen kemoterapian jälkeen
• Vähintään 28 päivää muista tutkittavista antineoplastisista tai sairauteen suunnatuista lääkkeistä
• Vähintään 7 päivää viimeisimmästä myeloideista kasvutekijästä, vähintään 14 päivää on kuluttava pegfilgrastiimin saannista.
• Vähintään 7 päivää aiemmista biologisista antineoplastisista lääkkeistä, tyrosiinikinaasin estäjistä, kohdennetuista lääkkeistä tai metronomisesta ei-myelosuppressiivisestä kemoterapiasta.
• Vähintään 21 päivää tai 5 puoliintumisaikaa, kumpi on lyhyempi, minkä tahansa monoklonaalisten vasta-aineiden (mukaan lukien tarkistuspisteestäjät ja bevacizumab) hoidon jälkeen
• Vähintään 7 päivää dinutuximab-hoidon jälkeen
• Vähintään 8 viikkoa aiemmasta soluhoidosta tai rokotehoidosta liittyvien myrkytyksien toipumisella. Jos aiemmin CAR T-soluja, tarvitaan dokumentoitu aiemman tuotteen pysymättömyys.
• Vähintään 6 viikkoa 131I-MIBG-hoidon tai muun radioisotooppihoidon jälkeen
• Vähintään 6 viikkoa autologisen kantasoluhoidon infuusion jälkeen myeloablatiivisen konditionoinnin jälkeen
• Osallistujat voivat olla kelvollisia autologisen kantasolun infuusion jälkeen ilman myelosuppressiivista hoitoa milloin tahansa, kunhan muut kriteerit täyttyvät.
• Vähintään 12 viikkoa allogeenisen kantasolusiirron jälkeen ilman GVHD:n tai jatkuvien myrkytyksien merkkejä.

• Steroidien käyttö: Kortikosteroidit fysiologisissa annoksissa tai alle (korvaushoito aivolisäkkeen/adrenaalisen vajaatoiminnan hoidossa) on sallittu ja/tai topikaalinen annostelu (esim. hengitettynä tai dermatologisesti) on sallittu. Hydrokortisoni verituotteen esilääkitykseen on sallittu.

  • Osallistujilla on oltava normaali luuytimen toiminta alla määriteltynä: Arvojen on oltava ilman verensiirtoja tai verihiutalekasvutekijää 7 päivän sisällä. Osallistujat, joilla on tunnettu luuytimen läsnäolo, ovat vapautettuja näistä vaatimuksista.
• hemoglobiini ≥7.0 g/dL
• absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä ≥750/µL

• verihiutaleet ≥75 000/µL

  • Riittävä munuaistoiminta määriteltynä kreatiniiniksi alle ikänormaalin tai kreatiniinin puhdistus (arvioitu Cockcroft Gault -yhtälöllä osallistujille ≥18-vuotiaille ja Bedside Schwartz -menetelmällä osallistujille <18-vuotiaille) ≥70 ml/min/1.73 m²

• Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dL)

  • 6 kuukautta - 1 vuosi: MIES = 0.5 NAINEN = 0.6
  • 1 vuosi < 2 vuotta: MIES = 0.6 NAINEN = 0.6
  • 2 vuotta < 6 vuotta: MIES = 0.8 NAINEN = 0.8
  • 6 vuotta < 10 vuotta: MIES = 1 NAINEN = 1
  • 10 vuotta < 13 vuotta: MIES = 1.2 NAINEN = 1.2
  • 13 vuotta < 16 vuotta: MIES = 1.5 NAINEN = 1.4

  • ≥16 vuotta: MIES = 1.7 NAINEN = 1.4

    • Riittävä maksatoiminta
• Seerumin ALT/AST <3.0X ULN

• Kokonaisbilirubiini <3X ULN, paitsi osallistujilla, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä, jossa suora bilirubiinin on oltava <3X ULN.

  • Riittävä sydämen toiminta

• Ejektiofraktio ≥50% tai fraktionaalinen lyhenemys ≥28%, mitattu ekokardiografialla

  • Riittävä keuhkotoiminta
• Ei merkkejä levossa olevasta hengenahdistuksesta
• Ei liikuntakyvyttömyyttä keuhkojen vajaatoiminnan vuoksi

• Pulssioksimetria >92% hengitettyä ilmaa

  • Lapsen saamiskykyisillä naisilla on oltava negatiivinen seerumi- tai virtsaraskausnäyte
  • B7-H3.CD28z.CART:n vaikutukset kehittyvään ihmisalkioon ovat tuntemattomia. Tästä syystä ja koska tutkimuksessa käytetyt muut kemoterapialääkkeet ovat tunnettuja teratogeenejä, lapsen saamiskykyisten naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä (hormonaalista tai esteellistä ehkäisymenetelmää; pidättyvyys) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimuksen ajan ja 1 vuoden ajan valmistelevan lymfodepletiivisen hoidon saamisen jälkeen tai niin kauan kuin B7-H3.CD28z.CART-soluja havaitaan perifeerisessä veressä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalalle lääkärilleen. Tässä protokollassa hoidettujen tai rekisteröityneiden miesten on myös suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimusta ja 1 vuoden ajan valmistelevan lymfodepletiivisen hoidon saamisen jälkeen tai niin kauan kuin B7-H3.CD28z.CART-soluja havaitaan perifeerisessä veressä.
  • Kyky ymmärtää ja/tai heidän vanhempansa tai laillisen edustajan halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja. Lapsipotilaat sisällytetään suostumuskeskusteluun ikäänsä sopivalla tavalla ja antavat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen sovellettavissa instituution standardin mukaan.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka saavat mitä tahansa muita tutkittavia lääkkeitä.
• Osallistujat, joilla on tunnettu nykyinen aivometastaasi tai leptomeningeaalinen tauti. Aiempi CNS-metastaattinen sairaus on sallittu, jos aiempi resektio ja/tai sädehoito tapahtui vähintään 8 viikkoa ennen rekisteröintiä, ilman minkäänlaista välissä tapahtunutta CNS-metastaasia, etenemistä tai uusiutumista, ja osallistujat ovat kliinisesti vakaita, mikä ilmenee siitä, että he eivät tarvitse kortikosteroideja, heillä ei ole kehittyviä neurologisia vajauksia, eikä jäljellä olevien aivojen poikkeavuuksien etenemistä ole.
• Osallistujat, joilla on aiempaa immuunivajautta tai historia autoimmunitaudista, joka vaati systemaattisia steroideja/immunosuppressiivisia lääkkeitä/sairautta muokkaavia lääkkeitä viimeisten 2 vuoden aikana
• Aiempi kiinteän elimen siirto. Aiempi allogeeninen tai autologinen kantasolusiirto on sallittu kuten kohdassa 3.2 on esitetty.
• Aktiivinen tai hallitsematon virus-, bakteeri- tai sienitulehdus. Osallistujat saattavat saavat jatkuvaa hoitoa hallitusta infektiota varten.
• Osallistujat, joilla on tunnettu lisäkasvain muuta kuin ei-melanoomaisen ihosyövän tai karsinooma in situ:n, paitsi jos se ei vaadi aktiivista hoitoa ja on vakaa tai sairausvapaa vähintään 3 vuotta.
• CNS-sairaus, kuten cerebrovaskulaarinen iskemia/verenvuoto, dementia, aivokurkusairaus tai autoimmunitaudi, johon liittyy CNS, ja joka tutkijan arvion mukaan saattaa heikentää neurotoksisuuden arviointikykyä.
• Anamneesi vakavasta yliherkkyysreaktiosta kemiallisesti tai biologisesti samankaltaisiin yhdisteisiin kuin mitkä tahansa tutkimuksessa käytetyt aineet tai solujen valmistuksessa käytetyt aineet.
• HIV/HBV/HCV-infektio: Osallistujien on oltava negatiivisia HIV-vasta-aineelle tai HIV-viruskuormalle, negatiivisia hepatiitti B-pinta-antigeenille (HbsAg) tai viruskuormalle ja negatiivisia HCV-vasta-aineelle tai HCV-viruskuormalle. Nämä osallistujat ovat kelvottomia mahdollisten in vivo-retroviraalisten rekombinaatiotapahtumien vuoksi, jotka voisivat johtaa replikoitumiskykyiseen γ-retrovirukseen. HIV:n, hepatiitti B:n tai hepatiitti C:n historia on sallittu, jos viruskuorma on havaitsematon määrällisen PCR:n ja/tai nukleiinihappotestauksen mukaan.
• Hallitsematon rinnakkaissairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, oireileva sydämen vajaatoiminta, epävakaa rintakipu, sydämen rytmihäiriö tai psyykkinen sairaus/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat noudattamista tutkimusvaatimuksia.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska B7-H3.CD28Z.CART-solujen vaikutukset kehittyvään sikiöön ovat tuntemattomia ja koska tutkimuksessa käytetään kemoterapialääkkeitä, joilla on mahdollisuus teratogeenisiin tai aborttia aiheuttaviin vaikutuksiin. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen riski haittatapahtumille, joka johtuu äidin hoidosta B7-H3.CD28Z.CART-soluilla ja kemoterapialla, imetys tulisi lopettaa, jos äitiä hoidetaan T-soluilla tässä tutkimuksessa (HUOMIO: äidinmaitoa ei voida varastoida myöhempää käyttöä varten, kun äitiä hoidetaan tutkimuksessa).