B7-H3.CD28Z.CART em Tumores Sólidos

Critérios de Inclusão:

Critérios de Elegibilidade para Pré-Rastreio

O objetivo do pré-rastreio é estabelecer a expressão de B7-H3 por IHC realizada no Hospital Infantil de Boston. Isto pode ser realizado a qualquer momento antes de completar o processo de rastreio do protocolo. Aos participantes que cumpram os seguintes critérios, será oferecida a participação no processo de rastreio completo e inscrição no protocolo, se elegíveis:

• Os participantes devem ter um diagnóstico histologicamente confirmado de tumor sólido que seja recidivante ou refratário, para o qual não existam medidas curativas padrão ou estas já não sejam eficazes.
• O participante deve ter material tumoral pré-ensaio adequado disponível para determinar o estado de B7-H3. É preferível tecido tumoral da ressecção ou biópsia mais recente da doença recorrente. Se não estiver disponível, tecido tumoral de recorrências anteriores ou do momento do diagnóstico inicial é aceitável.
• Idade >=9 meses e <30 anos.
• Estado de desempenho de Lansky/Karnofsky ≥50% (ver Apêndice A)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Os participantes rastreados para este ensaio devem ser razoavelmente previstos para cumprir os critérios de elegibilidade para inscrição descritos na Secção 3.2 se o seu tumor for B7-H3-positivo.
• Capacidade de compreender e/ou a vontade do seu progenitor ou representante legalmente autorizado para assinar um documento de consentimento informado escrito para o pré-rastreio.

Critérios de Elegibilidade para Inscrição Os seguintes critérios são necessários para a inscrição inicial no estudo. Uma vez inscritos, os participantes terão de cumprir critérios específicos antes da aférese de linfócitos, antes da receção da quimioterapia de linfodepleção e da infusão de células B7-H3.CD28Z.CART, conforme delineado na Secção de Tratamento do Protocolo.

Os testes laboratoriais necessários para elegibilidade devem ser concluídos dentro de 28 dias antes da data de registo. A avaliação da doença é necessária apenas se for necessária para elegibilidade.

A janela de rastreio é de 28 dias.

• Os participantes devem ter um diagnóstico histologicamente confirmado de tumor sólido que seja recidivante ou refratário, para o qual não existam medidas curativas padrão ou estas já não sejam eficazes.
• Os participantes devem ter doença mensurável ou avaliável para a escalada de dose. Para a fase de expansão, os participantes com neuroblastoma devem ter doença mensurável ou avaliável por INRC. Os participantes com outros tumores sólidos devem ter doença mensurável por RECIST1.1 para a fase de expansão.
• Expressão de B7-H3: É necessária a demonstração de expressão de B7-H3 com pontuação H >100 por imuno-histoquímica (IHC) realizada no Hospital Infantil de Boston. Os participantes podem optar por se inscrever na parte de pré-rastreio, que permite a avaliação da expressão de B7-H3 apenas, antes da inscrição no ensaio clínico completo, conforme descrito na Secção 3.1.
• Idade >=12 meses e <30 anos.
• Estado de desempenho de Lansky/Karnofsky ≥50% (ver APÊNDICE A: ESCALAS/PONTUAÇÕES DE ESTADO DE DESEMPENHO)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Terapia prévia:

Na inscrição, estes critérios não se aplicam a participantes com produtos de leucaférese disponíveis; no entanto, os participantes devem cumprir todos os outros critérios de elegibilidade e cumprir critérios para iniciar a quimioterapia de linfodepleção conforme delineado na Secção 5.4.1.

Os participantes devem ter recebido radioterapia e/ou quimioterapia prévia e recuperado de todas as toxicidades agudas relacionadas com o tratamento prévio antes de entrarem neste estudo. Não há limite superior para o número de terapias prévias permitidas. Os participantes devem estar:

• Pelo menos 1 semana após qualquer radioterapia de pequeno porte; pelo menos 6 semanas após irradiação de campo grande ou outra irradiação substancial da medula óssea (cranioespinhal, abdómen total, pulmão total, irradiação corporal total, >50% da medula).
• Pelo menos 2 semanas desde qualquer quimioterapia mielossupressora prévia
• Pelo menos 28 dias desde outros agentes antineoplásicos ou dirigidos à doença em investigação
• Pelo menos 7 dias desde o fator de crescimento mieloide mais recente; pelo menos 14 dias devem ter decorrido após receção de pegfilgrastim.
• Pelo menos 7 dias desde antineoplásicos biológicos prévios, inibidores da tirosina quinase, agentes dirigidos ou quimioterapia não mielossupressora metronómica.
• Pelo menos 21 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, após qualquer tratamento com anticorpos monoclonais (incluindo inibidores de checkpoint e bevacizumab)
• Pelo menos 7 dias desde tratamento com dinutuximab
• Pelo menos 8 semanas desde terapia celular prévia ou terapia com vacina com recuperação das toxicidades associadas. Se células CAR T prévias, é necessária documentação da falta de persistência do produto anterior.
• Pelo menos 6 semanas após terapia com 131I-MIBG ou outra terapia com radioisótopos
• Pelo menos 6 semanas após infusão de terapia com células estaminais autólogas após condicionamento mieloablativo
• Os participantes podem ser elegíveis após infusão de células estaminais autólogas sem terapia mielossupressora a qualquer momento, desde que outros critérios sejam cumpridos.
• Pelo menos 12 semanas após transplante de células estaminais alogénico sem evidência de DECH ou toxicidades em curso.

• Uso de esteroides: Corticosteroides em doses fisiológicas ou inferiores (terapia de substituição para gestão de insuficiência pituitária/adrenal) é permitido e/ou administração tópica (ex. inalada ou dermatológica) é permitida. Hidrocortisona para pré-medicação de produtos sanguíneos é permitida.

  • Os participantes devem ter função medular normal conforme definido abaixo: Os valores devem ser sem transfusões ou fator de crescimento de plaquetas dentro de 7 dias. Participantes com envolvimento medular conhecido estão isentos destes requisitos.
• hemoglobina ≥7.0g/dL
• contagem absoluta de neutrófilos ≥750/mcL

• plaquetas ≥75.000/mcL

  • Função renal adequada definida como creatinina abaixo dos limites normais para a idade OU depuração de creatinina (estimada pela Equação de Cockcroft Gault para participantes ≥18 anos e Schwartz à beira do leito para participantes <18 anos) ≥70mL/min/1.73m2

• Creatinina Sérica Máxima (mg/dL)

  • 6 meses a 1 ano: MASCULINO = 0.5 FEMININO = 0.6
  • 1 ano < 2 anos: MASCULINO = 0.6 FEMININO = 0.6
  • 2 anos < 6 anos: MASCULINO = 0.8 FEMININO = 0.8
  • 6 anos < 10 anos: MASCULINO = 1 FEMININO = 1
  • 10 anos < 13 anos: MASCULINO = 1.2 FEMININO = 1.2
  • 13 anos < 16 anos: MASCULINO = 1.5 FEMININO = 1.4

  • ≥16 anos: MASCULINO = 1.7 FEMININO = 1.4

    • Função hepática adequada
• ALT/AST sérica <3.0X LSN

• Bilirrubina total < 3X LSN, exceto em participantes com síndrome de Gilbert confirmada, onde a bilirrubina direta deve ser <3X LSN.

  • Função cardíaca adequada

• Fração de ejeção ≥50% ou encurtamento fracional ≥28%, medido por ecocardiografia

  • Função pulmonar adequada
• Sem evidência de dispneia em repouso
• Sem intolerância ao exercício devido a insuficiência pulmonar

• Oximetria de pulso >92% enquanto respira ar ambiente

  • Mulheres com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo
  • Os efeitos do B7-H3.CD28z.CART no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque outros agentes quimioterápicos utilizados no estudo são conhecidos por serem teratogénicos, mulheres em idade fértil e homens devem concordar em utilizar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a duração do estudo, e durante 1 ano após receber o regime de linfodepleção preparatório ou durante o tempo em que os B7-H3.CD28z.CARTs forem detetáveis no sangue periférico. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro está a participar neste estudo, deve informar o seu médico tratante imediatamente. Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em utilizar contraceção adequada antes do estudo, e durante 1 ano após receber o regime de linfodepleção preparatório ou durante o tempo em que os B7-H3.CD28z.CARTs forem detetáveis no sangue periférico.
  • Capacidade de compreender e/ou a vontade do seu progenitor ou representante legalmente autorizado para assinar um documento de consentimento informado escrito. Pacientes pediátricos serão incluídos na discussão de consentimento conforme apropriado para a idade e fornecerão assentimento informado escrito conforme aplicável de acordo com o padrão institucional.

Critérios de Exclusão:

• Participantes que estejam a receber quaisquer outros agentes em investigação.
• Participantes com metástases cerebrais ou doença leptomeníngea atuais conhecidas. Doença metastática SNC prévia é permitida se ressecção prévia e/ou radiação ocorreu pelo menos 8 semanas antes da inscrição, sem qualquer metástase, progressão ou recidiva do SNC interveniente, e os participantes estiverem clinicamente estáveis, conforme evidenciado pela ausência de requisitos para corticosteroides, ausência de défices neurológicos em evolução e ausência de progressão de anormalidades cerebrais residuais.
• Participantes com qualquer imunodeficiência prévia ou história de doença autoimune que necessite de esteroides sistémicos/ medicação imunossupressora/ agentes modificadores da doença nos últimos 2 anos
• Transplante de órgão sólido prévio. Transplante de células estaminais alogénico ou autólogo prévio é permitido conforme delineado na Secção 3.2.
• Infeção viral, bacteriana ou fúngica ativa ou não controlada. Os participantes podem estar a receber terapia contínua para infeção controlada.
• Participantes com uma neoplasia maligna adicional conhecida além de cancro de pele não melanomatoso ou carcinoma in situ, a menos que não necessite de tratamento ativo e esteja estável ou livre de doença há pelo menos 3 anos.
• Distúrbio do SNC como isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou doença autoimune com envolvimento do SNC que, a critério do investigador, possa prejudicar a capacidade de avaliar neurotoxicidade.
• História de reação de hipersensibilidade grave a compostos de composição química ou biológica semelhante a quaisquer agentes utilizados no estudo ou na fabricação de células.
• Infeção por VIH/VHB/VHC: Os participantes são obrigados a ser negativos para Anticorpo VIH ou carga viral do VIH, negativos para antigénio de superfície da Hepatite (HbsAg) ou carga viral e negativos para anticorpo VHC ou carga viral do VHC. Estes participantes são inelegíveis devido ao potencial de eventos de recombinação retroviral in vivo que poderiam levar a γ-retrovírus com capacidade de replicação. É permitida uma história de VIH, Hepatite B ou Hepatite C se a carga viral for indetetável por PCR quantitativo e/ou teste de ácido nucleico.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque os efeitos das células B7-H3.CD28Z.CART no feto em desenvolvimento são desconhecidos e porque agentes quimioterápicos com potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos são utilizados neste estudo. Porque existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em bebés lactentes, secundário ao tratamento da mãe com células B7-H3.CD28Z.CART e quimioterapia, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com células T neste estudo (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver a ser tratada no estudo).