B7-H3.CD28Z.CART i solide tumorer

Inklusionskriterier:

Kvalifikationskriterier for forundersøgelse

Formålet med forundersøgelsen er at fastslå B7-H3-udtryk ved IHC udført på Boston Children's Hospital. Dette kan udføres på ethvert tidspunkt før gennemførelse af protokolens screeningsproces. Deltagere, der opfylder følgende kriterier, vil blive tilbudt deltagelse i den fulde screeningsproces og protokolindmeldelse, hvis de er kvalificerede:

• Deltagere skal have en histologisk bekræftet diagnose på et fast tumor, der er recidiveret eller refraktært, og hvor standard helbredende behandlinger ikke findes eller ikke længere er effektive.
• Deltageren skal have tilstrækkelig prøvemateriale fra tumor før forsøget til rådighed for at bestemme B7-H3-status. Væv fra tumor fra den seneste resektion eller biopsi af recidiv sygdom foretrækkes. Hvis ikke tilgængelig, er tumorvæv fra tidligere recidiver eller fra tidspunktet for den første diagnose acceptabelt.
• Alder >=9 måneder og <30 år.
• Lansky/Karnofsky performance status ≥50% (se Bilag A)
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Deltagere, der screenes for dette forsøg, skal forventes rimeligt at opfylde kvalifikationskriterierne for indmeldelse beskrevet i afsnit 3.2, hvis deres tumor er B7-H3-positiv.
• Evne til at forstå og/eller viljen hos deres forælder eller lovligt autoriseret repræsentant til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument til forundersøgelse.

Kvalifikationskriterier for indmeldelse Følgende kriterier er påkrævet for indledende studieindmeldelse. Når indmeldt, skal deltagere opfylde specifikke kriterier før lymfocyt-aferese, før modtagelse af lymfodepleterende kemoterapi og B7-H3.CD28Z.CART-celleinfusion som beskrevet i behandlingsafsnittet af protokollen.

Laboratorieprøver påkrævet for kvalifikation skal være gennemført inden for 28 dage før registreringsdatoen. Sygdomsvurdering er kun påkrævet, hvis nødvendigt for kvalifikation.

Screeningsvinduet er 28 dage.

• Deltagere skal have en histologisk bekræftet diagnose på et fast tumor, der er recidiveret eller refraktært, og hvor standard helbredende behandlinger ikke findes eller ikke længere er effektive.
• Deltagere skal have målebar eller vurderbar sygdom til dosiseskalering. Til ekspansionsfasen skal deltagere med neuroblastom have målebar eller vurderbar sygdom ifølge INRC. Deltagere med andre faste tumorer skal have målebar sygdom ifølge RECIST1.1 til ekspansionsfasen.
• B7-H3-udtryk: Demonstration af B7-H3-udtryk med H-score >100 ved immunhistokemi (IHC) er påkrævet ved IHC udført på Boston Children's Hospital. Deltagere kan vælge at indmelde sig på forundersøgelsesdelen, som kun tillader vurdering af B7-H3-udtryk, før indmeldelse på det fulde kliniske forsøg som beskrevet i afsnit 3.1.
• Alder >=12 måneder og <30 år.
• Lansky/Karnofsky performance status ≥50% (se BILAG A: PERFORMANCE STATUS SKALER/SCORES)
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Tidligere behandling:

Ved indmeldelse gælder disse kriterier ikke for deltagere med tilgængelige leukaforeseprodukter; dog skal deltagere opfylde alle andre kvalifikationskriterier og opfylde kriterier for at starte lymfodepleterende kemoterapi som beskrevet i afsnit 5.4.1.

Deltagere skal have modtaget tidligere stråleterapi og/eller kemoterapi og være kommet sig over alle akutte behandlingsrelaterede toksiciteter fra tidligere behandling før indtræden i dette studie. Der er ingen øvre grænse for antallet af tidligere behandlinger tilladt. Deltagere skal være:

• Mindst 1 uge efter enhver lille port stråleterapi; mindst 6 uger fra stor felt eller anden væsentlig knoglemarvbestråling (kraniospinal, hele abdomen, total lung, total kropsbestråling, >50% marv).
• Mindst 2 uger siden enhver tidligere myelosuppressiv kemoterapi
• Mindst 28 dage fra andre undersøgelsesmæssige antineoplastiske eller sygdomsrettede midler
• Mindst 7 dage fra seneste myeloid vækstfaktor, mindst 14 dage skal være forløbet efter modtagelse af pegfilgrastim.
• Mindst 7 dage fra tidligere biologisk antineoplastisk behandling, tyrosinkinasehæmmer, målrettet middel eller metronomisk ikke-myelosuppressiv kemoterapi.
• Mindst 21 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, efter enhver behandling med monoklonale antistoffer (inklusive checkpoint-hæmmere og bevacizumab)
• Mindst 7 dage fra dinutuximab-behandling
• Mindst 8 uger fra tidligere cellulær terapi eller vaccineterapi med restitution af tilknyttede toksiciteter. Hvis tidligere CAR T-celler, skal der dokumenteres mangel på persistens af tidligere produkt.
• Mindst 6 uger efter 131I-MIBG-terapi eller anden radioisotopterapi
• Mindst 6 uger efter autolog stamcelleterapi infusion efter myeloablatif konditionering
• Deltagere kan være kvalificerede efter autolog stamcelleinfusion uden myelosuppressiv terapi på ethvert tidspunkt, så længe andre kriterier er opfyldt.
• Mindst 12 uger efter allogen stamcelletransplantation uden tegn på GVHD eller igangværende toksiciteter.

• Steroidbrug: Kortikosteroider på eller under fysiologiske doser (erstatningsterapi til håndtering af hypofyse/binyre-insufficiens) er tilladt og/eller topikal administration (f.eks. inhaleret eller dermatologisk) er tilladt. Hydrocortison til præmedicinering af blodprodukter er tilladt.

  • Deltagere skal have normal marvfunktion som defineret nedenfor: Værdier skal være uden transfusioner eller vækstfaktor for blodplader inden for 7 dage. Deltagere med kendt marvinvolvering er fritaget fra disse krav.
• hæmoglobin ≥7,0g/dL
• absolut neutrofil tælling ≥750/mcL

• blodplader ≥75.000/mcL

  • Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatinin under normale grænser for alder ELLER kreatininclearance (som estimeret ved Cockcroft Gault-ligningen for deltagere ≥ 18 år og Bedside Schwartz for deltagere <18 år) ≥70mL/min/1,73m2

• Maksimum Serum Kreatinin (mg/dL)

  • 6 måneder til 1 år: MAND = 0,5 KVINDE = 0,6
  • 1 år < 2 år: MAND = 0,6 KVINDE = 0,6
  • 2 år < 6 år: MAND = 0,8 KVINDE = 0,8
  • 6 år < 10 år: MAND = 1 KVINDE = 1
  • 10 år < 13 år: MAND = 1,2 KVINDE = 1,2
  • 13 år < 16 år: MAND = 1,5 KVINDE = 1,4

  • ≥16 år: MAND = 1,7 KVINDE = 1,4

    • Tilstrækkelig leverfunktion
• Serum ALT/AST <3,0X ULN

• Total bilirubin < 3X ULN, undtagen hos deltagere med bekræftet Gilberts syndrom, hvor direkte bilirubin skal være <3X ULN.

  • Tilstrækkelig hjertefunktion

• Ejektionsfraktion ≥50% eller fraktionel forkortelse ≥28%, målt ved ekkokardiografi

  • Tilstrækkelig lungefunktion
• Ingen tegn på dyspnø i hvile
• Ingen udholdenhedsproblemer på grund af lungeinsufficiens

• Pulsoximetri >92% mens der indåndes stue luft

  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller urin-graviditetstest
  • Virkningerne af B7-H3.CD28z.CART på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund og fordi andre kemoterapeutiske midler brugt i studiet er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge tilstrækkelig prævention (hormonel eller barrieremetode til fødselskontrol; afholdenhed) før studieindgang, i løbet af studiet, og i 1 år efter at have modtaget den preparative lymfodepleteringsregime eller så længe B7-H3.CD28z.CART-celler er påviselige i perifert blod. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun informere sin behandlende læge omgående. Mænd behandlet eller indmeldt på denne protokol skal også acceptere at bruge tilstrækkelig prævention før studiet, og i 1 år efter at have modtaget den preparative lymfodepleteringsregime eller så længe B7-H3.CD28z.CART-celler er påviselige i perifert blod.
  • Evne til at forstå og/eller viljen hos deres forælder eller lovligt autoriseret repræsentant til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Pædiatriske patienter vil blive inkluderet i samtykkediskussionen som alderssvarende og vil give skriftligt informeret samtykke som relevant ifølge institutionel standard.

Eksklusionskriterier:

• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmæssige midler.
• Deltagere med kendte aktuelle hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom. Tidligere CNS metastatisk sygdom er tilladt, hvis tidligere resektion og/eller stråling fandt sted mindst 8 uger før indmeldelse, uden nogen mellemliggende CNS metastase, progression eller recidiv, og deltagere er klinisk stabile som dokumenteret ved ingen krav til kortikosteroider, ingen udviklende neurologiske underskud, og ingen progression af resterende hjernemormaliteter.
• Deltagere med enhver tidligere immundefekt eller historie med autoimmun sygdom, der kræver systemiske steroider/immunsuppressiv medicin/sygdomsmodificerende midler inden for de sidste 2 år
• Tidligere transplantation af fast organ. Tidligere allogen eller autolog stamcelletransplantation er tilladt som beskrevet i afsnit 3.2.
• Aktiv eller ukontrolleret viral, bakteriell eller svampeinfektion. Deltagere kan modtage igangværende terapi for kontrolleret infektion.
• Deltagere med en kendt yderligere malignitet andet end ikke-melanomatøs hudkræft eller carcinoma in situ, medmindre den ikke kræver aktiv behandling og er stabil eller sygdomsfri i mindst 3 år.
• CNS-lidelse såsom cerebrovaskulær iskæmi/hæmoragi, demens, cerebellum sygdom, eller autoimmun sygdom med CNS-involvering, der efter forskerens skøn kan nedsætte evnen til at evaluere neurotoksisitet.
• Historie med svær overfølsomhedsreaktion mod forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning til nogen midler brugt i studiet eller i fremstillingen af celler.
• HIV/HBV/HCV-infektion: Deltagere skal være negative for HIV-antistof eller HIV-viral load, negative for hepatitis overfladeantigen (HbsAg) eller viral load og negative for HCV-antistof eller HCV-viral load. Disse deltagere er ukvalificerede på grund af potentialet for in vivo retrovirale rekombinationshændelser, der kunne føre til replikationskompetent γ-retrovirus. En historie med HIV, Hepatitis B eller Hepatitis C er tilladt, hvis viral load er udetekterbar pr. kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretest.
• Ukontrolleret samtidig sygdom inklusive, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjerterytmeforstyrrelse eller psykisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Gravide kvinder er ekskluderet fra dette studie, fordi virkningerne af B7-H3.CD28Z.CART-celler på det udviklende foster er ukendte, og fordi kemoterapeutiske midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende effekter bruges i dette studie. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn, sekundært til behandling af moderen med B7-H3.CD28Z.CART-celler og kemoterapi, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med T-celler i dette studie (BEMÆRK: modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles i studiet).