B7-H3.CD28Z.CART i solida tumörer

Inklusionskriterier:

Behörighetskriterier för förhandsgranskning

Syftet med förhandsgranskning är att fastställa B7-H3-uttryck genom IHC utförd vid Boston Children's Hospital. Detta kan utföras när som helst innan protokollgranskningsprocessen är slutförd. Deltagare som uppfyller följande kriterier kommer att erbjudas deltagande i den fullständiga granskningsprocessen och protokollregistrering, om berättigade:

• Deltagare måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av en solid tumör som är återkommande eller refraktär, för vilken standardbehandlingar inte existerar eller inte längre är effektiva.
• Deltagare måste ha tillgängligt adekvat tumörmaterial från före studien för att fastställa B7-H3-status. Tumörvävnad från den senaste resektionen eller biopsin av återkommande sjukdom föredras. Om detta inte finns tillgängligt är tumörvävnad från tidigare återfall eller från tidpunkten för initial diagnos acceptabelt.
• Ålder >=9 månader och <30 år.
• Lansky/Karnofsky prestandastatus ≥50% (se bilaga A)
• Livslängd på mer än 12 veckor
• Deltagare som granskas för denna studie bör rimligen förväntas uppfylla berättigandekriterierna för registrering som beskrivs i avsnitt 3.2 om deras tumör är B7-H3-positiv.
• Förmåga att förstå och/eller viljan hos deras förälder eller lagligt godkänd företrädare att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument för förhandsgranskning.

Behörighetskriterier för registrering Följande kriterier krävs för initial studieanmälan. När de har registrerats kommer deltagarna att behöva uppfylla specifika kriterier före lymfocytapheres, före mottagandet av lymfodepleterande kemoterapi och B7-H3.CD28Z.CART-cellinfusion enligt beskrivningen i protokollets behandlingsavsnitt.

Laboratorieprov som krävs för berättigande måste slutföras inom 28 dagar före registreringsdatumet. Sjukdomsutvärdering krävs endast om det behövs för berättigande.

Granskningsfönstret är 28 dagar.

• Deltagare måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av en solid tumör som är återkommande eller refraktär, för vilken standardbehandlingar inte existerar eller inte längre är effektiva.
• Deltagare måste ha mätbar eller utvärderbar sjukdom för doseskalering. För expansionsfasen måste deltagare med neuroblastom ha mätbar eller utvärderbar sjukdom enligt INRC. Deltagare med andra solida tumörer måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST1.1 för expansionsfasen.
• B7-H3-uttryck: Demonstration av B7-H3-uttryck med H-poäng >100 genom immunohistokemi (IHC) krävs genom IHC utförd vid Boston Children's Hospital. Deltagare kan välja att anmäla sig till förhandsgranskningsdelen, vilket möjliggör bedömning av B7-H3-uttryck endast, före registrering på den fullständiga kliniska prövningen enligt beskrivningen i avsnitt 3.1.
• Ålder >=12 månader och <30 år.
• Lansky/Karnofsky prestandastatus ≥50% (se BILAGA A: PRESTANDESTATUSSKALOR/POÄNG)
• Livslängd på mer än 12 veckor
• Tidigare behandling:

Vid registrering gäller inte dessa kriterier för deltagare med tillgängliga leukapheresprodukter; deltagare måste dock uppfylla alla andra berättigandekriterier och uppfylla kriterier för att starta lymfodepleterande kemoterapi enligt beskrivningen i avsnitt 5.4.1.

Deltagare måste ha fått tidigare strålbehandling och/eller kemoterapi och ha återhämtat sig från alla akta behandlingsrelaterade toxiciteter av tidigare behandling innan de går in i denna studie. Det finns ingen övre gräns för antalet tidigare behandlingar som tillåts. Deltagare måste vara:

• Minst 1 vecka efter någon liten strålbehandling; minst 6 veckor från stort fält eller annan betydande benmärgsbestrålning (kraniospinal, hela buken, total lunga, totalkroppsbestrålning, >50% märg).
• Minst 2 veckor sedan någon tidigare myelosuppressiv kemoterapi
• Minst 28 dagar från andra undersökande antineoplastiska eller sjukdomsriktade läkemedel
• Minst 7 dagar från senaste myeloida tillväxtfaktor, minst 14 dagar måste ha förflutit efter mottagandet av pegfilgrastim.
• Minst 7 dagar från tidigare biologiska antineoplastika, tyrosinkinashämmare, riktade läkemedel eller metronomisk icke-myelosuppressiv kemoterapi.
• Minst 21 dagar eller 5 halveringstider, vilket som är kortast, efter någon behandling med monoklonala antikroppar (inklusive checkpointhämmare och bevacizumab)
• Minst 7 dagar från dinutuximabbehandling
• Minst 8 veckor från tidigare cellterapi eller vaccinterapi med återhämtning av associerade toxiciteter. Om tidigare CAR T-celler, behövs dokumenterat brist på kvarstående av tidigare produkt.
• Minst 6 veckor efter 131I-MIBG-terapi eller annan radioisotopterapi
• Minst 6 veckor efter autolog stamcellsterapiinfusion efter myeloablativa förbehandling
• Deltagare kan vara berättigade efter autolog stamcellsinfusion utan myelosuppressiv terapi när som helst så länge andra kriterier uppfylls.
• Minst 12 veckor efter allogen stamcellstransplantation utan tecken på GVHD eller pågående toxiciteter.

• Steroidanvändning: Kortikosteroider vid eller under fysiologiska doser (ersättningsterapi för hantering av hypofys/binyrbrist) är tillåtet och/eller lokal administration (t.ex. inhalerad eller dermatologisk) är tillåtet. Hydrokortison för blodproduktspremedicinering är tillåtet.

  • Deltagare måste ha normal märgfunktion enligt definitionen nedan: Värden måste vara utan transfusioner eller plättstillväxtfaktor inom 7 dagar. Deltagare med känd märginvolvering är undantagna från dessa krav.
• hemoglobin ≥7.0g/dL
• absolut neutrofilt antal ≥750/mcL

• plättar ≥75,000/mcL

  • Adekvat njurfunktion definierad som kreatinin under normalgränserna för ålder ELLER kreatininclearance (som uppskattas av Cockcroft Gault-ekvationen för deltagare ≥ 18 år och Bedside Schwartz för deltagare <18 år) ≥70mL/min/1.73m2

• Maximalt Serumkreatinin (mg/dL)

  • 6 månader till 1 år: MAN = 0.5 KVINNA = 0.6
  • 1 år < 2 år: MAN = 0.6 KVINNA = 0.6
  • 2 år < 6 år: MAN = 0.8 KVINNA = 0.8
  • 6 år < 10 år: MAN = 1 KVINNA = 1
  • 10 år < 13 år: MAN = 1.2 KVINNA = 1.2
  • 13 år < 16 år: MAN = 1.5 KVINNA = 1.4

  • ≥16 år: MAN = 1.7 KVINNA = 1.4

    • Adekvat leverfunktion
• Serum ALT/AST <3.0X ULN

• Totalt bilirubin < 3X ULN, utom hos deltagare med bekräftad Gilberts syndrom, där direkt bilirubin måste vara <3X ULN.

  • Adekvat hjärtfunktion

• Utskottsfraktion ≥50% eller fraktionell förkortning ≥28%, mätt med ekokardiografi

  • Adekvat lungfunktion
• Inga tecken på dyspné i vila
• Ingen trötthet vid ansträngning på grund av lunginsufficiens

• Pulsoximetri >92% vid andning av rumsluft

  • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller urin graviditetstest
  • Effekterna av B7-H3.CD28z.CART på den utvecklande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom andra kemoterapeutiska läkemedel som används i studien är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män samtycka till att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriär metod för födelsekontroll; avhållsamhet) före studieinträde, under studiens hela längd och i 1 år efter mottagandet av den preparativa lymfodepleteringsregimen eller så länge B7-H3.CD28z.CART är detekterbara i perifert blod. Om en kvinna blir gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon informera sin behandlande läkare omedelbart. Män som behandlas eller registreras på detta protokoll måste också samtycka till att använda adekvat preventivmedel före studien och i 1 år efter mottagandet av den preparativa lymfodepleteringsregimen eller så länge B7-H3.CD28z.CART är detekterbara i perifert blod.
  • Förmåga att förstå och/eller viljan hos deras förälder eller lagligt godkänd företrädare att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument. Pediatriska patienter kommer att inkluderas i samtyckesdiskussionen som ålderslämpligt och kommer att ge skriftligt informerat samtycke som tillämpligt enligt institutionell standard.

Exklusionskriterier:

• Deltagare som får några andra undersökande läkemedel.
• Deltagare med kända nuvarande hjärnmetastaser eller leptomeningeal sjukdom. Tidigare CNS-metastatisk sjukdom är tillåten om tidigare resektion och/eller strålbehandling inträffade minst 8 veckor före registrering, utan några mellanliggande CNS-metastaser, progression eller återfall, och deltagare är kliniskt stabila som bevisas av inga krav på kortikosteroider, inga föränderliga neurologiska brister och ingen progression av kvarstående hjärnavvikelser.
• Deltagare med någon tidigare immunbrist eller historia av autoimmun sjukdom som kräver systemiska steroider/immunsuppressiva läkemedel/sjukdomsmodifierande läkemedel inom de senaste 2 åren
• Tidigare transplantation av solida organ. Tidigare allogen eller autolog stamcellstransplantation är tillåten enligt beskrivningen i avsnitt 3.2.
• Aktiv eller okontrollerad viral, bakteriell eller svampinfektion. Deltagare kan få pågående terapi för kontrollerad infektion.
• Deltagare med en känd ytterligare malignitet annan än icke-melanomatös hudcancer eller carcinoma in situ, om inte aktiv behandling inte krävs och stabil eller sjukdomsfri i minst 3 år.
• CNS-störning såsom cerebrovaskulär ischemi/hemorragi, demens, cerebellär sjukdom eller autoimmun sjukdom med CNS-involvering som enligt utredarens bedömning kan försämra förmågan att utvärdera neurotoxicitet.
• Historia av svår överkänslighetsreaktion mot föreningar av liknande kemisk eller biologisk sammansättning som några läkemedel som används i studien eller vid tillverkning av celler.
• HIV/HBV/HCV-infektion: Deltagare måste vara negativa för HIV-antikropp eller HIV-virallast, negativa för hepatit B ytantigen (HbsAg) eller virallast och negativa för HCV-antikropp eller HCV-virallast. Dessa deltagare är obehöriga på grund av risken för in vivo retrovirala rekombinationshändelser som kan leda till replikationskompetent γ-retrovirus. En historia av HIV, hepatit B eller hepatit C är tillåten om virallasten är odetekterbar enligt kvantitativ PCR och/eller nukleinsyratestning.
• Okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till, symptomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiebehov.
• Gravida kvinnor exkluderas från denna studie eftersom effekterna av B7-H3.CD28Z.CART-celler på det utvecklande fostret är okända och eftersom kemoterapeutiska läkemedel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter används i denna studie. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn, sekundärt till behandling av modern med B7-H3.CD28Z.CART-celler och kemoterapi, bör amning avbrytas om modern behandlas med T-celler i denna studie (OBS: bröstmjölk kan inte lagras för framtida användning medan modern behandlas i studien).