B7-H3.CD28Z.CART bei soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Eignungskriterien für die Voruntersuchung

Zweck der Voruntersuchung ist die Feststellung der B7-H3-Expression durch IHC, die am Boston Children's Hospital durchgeführt wird. Dies kann jederzeit vor Abschluss des Protokoll-Screeningprozesses erfolgen. Teilnehmer, die die folgenden Kriterien erfüllen, wird die Teilnahme am vollständigen Screeningprozess und der Protokollanmeldung angeboten, sofern sie geeignet sind:

• Teilnehmer müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines soliden Tumors haben, der rezidiviert oder refraktär ist und für den keine Standardheilmaßnahmen existieren oder diese nicht mehr wirksam sind.
• Teilnehmer müssen ausreichendes Tumormaterial vor der Studie zur Verfügung haben, um den B7-H3-Status zu bestimmen. Tumorgewebe aus der jüngsten Resektion oder Biopsie des Rezidivs wird bevorzugt. Wenn nicht verfügbar, ist Tumorgewebe aus früheren Rezidiven oder von der Zeit der Erstdiagnose akzeptabel.
• Alter ≥9 Monate und <30 Jahre.
• Lansky/Karnofsky-Leistungsstatus ≥50% (siehe Anhang A)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Teilnehmer, die für diese Studie gescreent werden, sollten voraussichtlich die in Abschnitt 3.2 beschriebenen Eignungskriterien für die Anmeldung erfüllen, wenn ihr Tumor B7-H3-positiv ist.
• Fähigkeit zu verstehen und/oder Bereitschaft ihres Elternteils oder gesetzlichen Vertreters, eine schriftliche Einwilligungserklärung für die Voruntersuchung zu unterschreiben.

Eignungskriterien für die Anmeldung Die folgenden Kriterien sind für die initiale Studienteilnahme erforderlich. Nach der Anmeldung müssen Teilnehmer spezifische Kriterien vor der Lymphozytenapherese, vor Erhalt der lymphodepletierenden Chemotherapie und der B7-H3.CD28Z.CART-Zellinfusion erfüllen, wie im Behandlungsteil des Protokolls dargelegt.

Laboruntersuchungen, die für die Eignung erforderlich sind, müssen innerhalb von 28 Tagen vor dem Anmeldedatum abgeschlossen sein. Eine Krankheitsauswertung ist nur erforderlich, falls für die Eignung notwendig.

Das Screeningfenster beträgt 28 Tage.

• Teilnehmer müssen eine histologisch bestätigte Diagnose eines soliden Tumors haben, der rezidiviert oder refraktär ist und für den keine Standardheilmaßnahmen existieren oder diese nicht mehr wirksam sind.
• Teilnehmer müssen für die Dosiseskalation messbare oder auswertbare Erkrankung haben. Für die Expansionsphase müssen Teilnehmer mit Neuroblastom messbare oder auswertbare Erkrankung nach INRC haben. Teilnehmer mit anderen soliden Tumoren müssen für die Expansionsphase messbare Erkrankung nach RECIST1.1 haben.
• B7-H3-Expression: Nachweis der B7-H3-Expression mit einem H-Score >100 durch Immunhistochemie (IHC) ist erforderlich, durchgeführt am Boston Children's Hospital. Teilnehmer können sich für den Voruntersuchungsteil anmelden, der nur die Bewertung der B7-H3-Expression ermöglicht, vor der Anmeldung zur vollständigen klinischen Studie, wie in Abschnitt 3.1 beschrieben.
• Alter ≥12 Monate und <30 Jahre.
• Lansky/Karnofsky-Leistungsstatus ≥50% (siehe ANHANG A: LEISTUNGSSTATUS-SKALEN/WERTE)
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Vorherige Therapie:

Bei der Anmeldung gelten diese Kriterien nicht für Teilnehmer mit verfügbaren Leukaphereseprodukten; jedoch müssen Teilnehmer alle anderen Eignungskriterien erfüllen und die Kriterien zum Start der lymphodepletierenden Chemotherapie erfüllen, wie in Abschnitt 5.4.1 dargelegt.

Teilnehmer müssen vorherige Strahlentherapie und/oder Chemotherapie erhalten haben und sich von allen akuten behandlungsbedingten Toxizitäten der vorherigen Therapie erholt haben, bevor sie in diese Studie eintreten. Es gibt keine Obergrenze für die Anzahl der erlaubten vorherigen Therapien. Teilnehmer müssen sein:

• Mindestens 1 Woche nach jeder kleinen Bestrahlung; mindestens 6 Wochen nach großflächiger oder anderer substanzieller Knochenmarkbestrahlung (kraniospinal, gesamter Bauchraum, gesamte Lunge, Ganzkörperbestrahlung, >50% Knochenmark).
• Mindestens 2 Wochen seit jeder vorherigen myelosuppressiven Chemotherapie
• Mindestens 28 Tage von anderen experimentellen antineoplastischen oder krankheitsgerichteten Mitteln
• Mindestens 7 Tage vom jüngsten myeloiden Wachstumsfaktor, mindestens 14 Tage müssen nach Erhalt von Pegfilgrastim vergangen sein.
• Mindestens 7 Tage von vorherigen biologischen Antineoplastika, Tyrosinkinaseinhibitor, zielgerichtetem Mittel oder metronomischer nicht-myelosuppressiver Chemotherapie.
• Mindestens 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, nach jeder Behandlung mit monoklonalen Antikörpern (einschließlich Checkpoint-Inhibitoren und Bevacizumab)
• Mindestens 7 Tage von Dinutuximab-Behandlung
• Mindestens 8 Wochen von vorheriger zellulärer Therapie oder Impfstofftherapie mit Erholung von assoziierten Toxizitäten. Wenn vorherige CAR-T-Zellen, muss dokumentierte Abwesenheit von Persistenz des vorherigen Produkts vorliegen.
• Mindestens 6 Wochen nach 131I-MIBG-Therapie oder anderer Radioisotopentherapie
• Mindestens 6 Wochen nach autologer Stammzelltherapie-Infusion nach myeloablativer Konditionierung
• Teilnehmer können nach autologer Stammzellinfusion ohne myelosuppressive Therapie jederzeit geeignet sein, solange andere Kriterien erfüllt sind.
• Mindestens 12 Wochen nach allogener Stammzelltransplantation ohne Anzeichen von GVHD oder anhaltenden Toxizitäten.

• Steroidgebrauch: Kortikosteroide in oder unter physiologischen Dosen (Ersatztherapie zur Behandlung von Hypophysen-/Nebenniereninsuffizienz) sind erlaubt und/oder topische Anwendung (z.B. inhalativ oder dermatologisch) ist erlaubt. Hydrocortison zur Prämedikation von Blutprodukten ist erlaubt.

  • Teilnehmer müssen normale Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert: Werte müssen ohne Transfusionen oder Thrombozytenwachstumsfaktor innerhalb von 7 Tagen sein. Teilnehmer mit bekanntem Knochenmarkbefall sind von diesen Anforderungen befreit.
• Hämoglobin ≥7,0 g/dL
• Absolute Neutrophilenzahl ≥750/µL

• Thrombozyten ≥75.000/µL

  • Ausreichende Nierenfunktion definiert als Kreatinin unter den Normalgrenzen für das Alter ODER Kreatinin-Clearance (geschätzt durch Cockcroft-Gault-Gleichung für Teilnehmer ≥18 Jahre und Bedside Schwartz für Teilnehmer <18 Jahre) ≥70 mL/min/1,73 m²

• Maximales Serumkreatinin (mg/dL)

  • 6 Monate bis 1 Jahr: MÄNNLICH = 0,5 WEIBLICH = 0,6
  • 1 Jahr < 2 Jahre: MÄNNLICH = 0,6 WEIBLICH = 0,6
  • 2 Jahre < 6 Jahre: MÄNNLICH = 0,8 WEIBLICH = 0,8
  • 6 Jahre < 10 Jahre: MÄNNLICH = 1 WEIBLICH = 1
  • 10 Jahre < 13 Jahre: MÄNNLICH = 1,2 WEIBLICH = 1,2
  • 13 Jahre < 16 Jahre: MÄNNLICH = 1,5 WEIBLICH = 1,4

  • ≥16 Jahre: MÄNNLICH = 1,7 WEIBLICH = 1,4

    • Ausreichende Leberfunktion
• Serum-ALT/AST <3,0× ULN

• Gesamtbilirubin < 3× ULN, außer bei Teilnehmern mit bestätigtem Gilbert-Syndrom, wo direktes Bilirubin <3× ULN sein muss.

  • Ausreichende Herzfunktion

• Auswurffraktion ≥50% oder fraktionelle Verkürzung ≥28%, gemessen durch Echokardiographie

  • Ausreichende Lungenfunktion
• Keine Anzeichen von Dyspnoe in Ruhe
• Keine Belastungsintoleranz aufgrund von Lungeninsuffizienz

• Pulsoximetrie >92% bei Raumluftatmung

  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urinschwangerschaftstest haben
  • Die Auswirkungen von B7-H3.CD28Z.CART auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil andere in der Studie verwendete chemotherapeutische Mittel als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, angemessene Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode der Geburtenkontrolle; Enthaltsamkeit) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studie und für 1 Jahr nach Erhalt des lymphodepletierenden Vorbereitungsregimes oder solange B7-H3.CD28Z.CARTs im peripheren Blut nachweisbar sind, zu verwenden. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren. Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder angemeldet werden, müssen ebenfalls zustimmen, angemessene Verhütung vor der Studie und für 1 Jahr nach Erhalt des lymphodepletierenden Vorbereitungsregimes oder solange B7-H3.CD28Z.CARTs im peripheren Blut nachweisbar sind, zu verwenden.
  • Fähigkeit zu verstehen und/oder Bereitschaft ihres Elternteils oder gesetzlichen Vertreters, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterschreiben. Pädiatrische Patienten werden altersgerecht in die Einwilligungsdiskussion einbezogen und werden schriftliche informierte Zustimmung geben, wie nach institutionellem Standard anwendbar.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die andere experimentelle Mittel erhalten.
• Teilnehmer mit bekannten aktuellen Hirnmetastasen oder leptomeningealer Erkrankung. Vorherige ZNS-Metastasenerkrankung ist zulässig, wenn vorherige Resektion und/oder Bestrahlung mindestens 8 Wochen vor Anmeldung erfolgte, ohne dazwischenliegende ZNS-Metastase, Progression oder Rezidiv, und Teilnehmer klinisch stabil sind, wie durch keine Anforderung von Kortikosteroiden, keine sich entwickelnden neurologischen Defizite und keine Progression von residualen Hirnanomalien belegt.
• Teilnehmer mit jeglicher vorherigen Immundefizienz oder Geschichte von Autoimmunerkrankung, die systemische Steroide/Immunsuppressiva/krankheitsmodifizierende Mittel innerhalb der letzten 2 Jahre erforderte
• Vorherige solide Organtransplantation. Vorherige allogene oder autologe Stammzelltransplantation ist erlaubt, wie in Abschnitt 3.2 dargelegt.
• Aktive oder unkontrollierte virale, bakterielle oder Pilzinfektion. Teilnehmer können laufende Therapie für kontrollierte Infektion erhalten.
• Teilnehmer mit einer bekannten zusätzlichen Malignität außer nicht-melanomatösem Hautkrebs oder Carcinoma in situ, es sei denn, keine aktive Behandlung erforderlich und stabil oder krankheitsfrei für mindestens 3 Jahre.
• ZNS-Störung wie zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung, die nach Einschätzung des Prüfers die Fähigkeit beeinträchtigen kann, Neurotoxizität zu bewerten.
• Geschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktion auf Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung zu allen in der Studie oder bei der Zellherstellung verwendeten Mitteln.
• HIV/HBV/HCV-Infektion: Teilnehmer müssen negativ für HIV-Antikörper oder HIV-Viruslast, negativ für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Viruslast und negativ für HCV-Antikörper oder HCV-Viruslast sein. Diese Teilnehmer sind ungeeignet aufgrund des Potenzials für in-vivo-Retrovirus-Rekombinationsereignisse, die zu replikationskompetentem γ-Retrovirus führen könnten. Eine Geschichte von HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C ist erlaubt, wenn die Viruslast nach quantitativer PCR und/oder Nukleinsäuretestung nicht nachweisbar ist.
• Unkontrollierte Begleiterkrankung einschließlich, aber nicht beschränkt auf, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörung oder psychische Erkrankung/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, weil die Auswirkungen von B7-H3.CD28Z.CART-Zellen auf den sich entwickelnden Fötus unbekannt sind und weil chemotherapeutische Mittel mit potenziell teratogenen oder abortiven Wirkungen in dieser Studie verwendet werden. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sekundär zur Behandlung der Mutter mit B7-H3.CD28Z.CART-Zellen und Chemotherapie, sollte das Stillen eingestellt werden, wenn die Mutter in dieser Studie mit T-Zellen behandelt wird (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für zukünftige Verwendung gelagert werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird).