B7-H3.CD28Z.CART in solide tumoren

Inclusiecriteria:

Toegankelijkheidscriteria voor prescreening

Het doel van prescreening is om de B7-H3-expressie vast te stellen door middel van IHC uitgevoerd in het Boston Children's Hospital. Dit kan op elk moment worden uitgevoerd vóór het voltooien van het screeningsproces van het protocol. Deelnemers die aan de volgende criteria voldoen, krijgen de mogelijkheid deel te nemen aan het volledige screeningsproces en de inschrijving in het protocol, indien in aanmerking komend:

• Deelnemers moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van een solide tumor die recidiverend of refractair is en waarvoor geen standaard genezende maatregelen bestaan of deze niet langer effectief zijn.
• Deelnemer moet voldoende tumorweefsel beschikbaar hebben van vóór de studie om de B7-H3-status te bepalen. Tumorweefsel van de meest recente resectie of biopsie van recidiverende ziekte heeft de voorkeur. Indien niet beschikbaar, is tumorweefsel van eerdere recidieven of van het moment van de initiële diagnose acceptabel.
• Leeftijd >=9 maanden en <30 jaar.
• Lansky/Karnofsky prestatiestatus ≥50% (zie Bijlage A)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Deelnemers die voor deze studie worden gescreend, moeten redelijkerwijs verwacht worden te voldoen aan de inschrijvingscriteria beschreven in Sectie 3.2 als hun tumor B7-H3-positief is.
• Vermogen om te begrijpen en/of de bereidheid van hun ouder of wettelijk vertegenwoordiger om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier voor prescreening te ondertekenen.

Toegankelijkheidscriteria voor inschrijving De volgende criteria zijn vereist voor initiële studie-inschrijving. Eenmaal ingeschreven, moeten deelnemers specifieke criteria voldoen vóór lymfocytaferese, vóór ontvangst van lymfodepletiechemotherapie en B7-H3.CD28Z.CART-celinfusie zoals uiteengezet in de Behandelingssectie van het Protocol.

Laboratoriumtests vereist voor toegankelijkheid moeten worden voltooid binnen 28 dagen vóór de registratiedatum. Ziekte-evaluatie is alleen vereist indien nodig voor toegankelijkheid.

Het screeningsvenster is 28 dagen.

• Deelnemers moeten een histologisch bevestigde diagnose hebben van een solide tumor die recidiverend of refractair is en waarvoor geen standaard genezende maatregelen bestaan of deze niet langer effectief zijn.
• Deelnemers moeten meetbare of evalueerbare ziekte hebben voor dosis-escalatie. Voor de expansiefase moeten deelnemers met neuroblastoom meetbare of evalueerbare ziekte hebben volgens INRC. Deelnemers met andere solide tumoren moeten voor de expansiefase meetbare ziekte hebben volgens RECIST1.1.
• B7-H3-expressie: Demonstratie van B7-H3-expressie met een H-score >100 door immunohistochemie (IHC) is vereist door IHC uitgevoerd in het Boston Children's Hospital. Deelnemers kunnen ervoor kiezen zich in te schrijven voor het prescreening-gedeelte, dat alleen beoordeling van B7-H3-expressie mogelijk maakt, vóór inschrijving in de volledige klinische studie zoals beschreven in Sectie 3.1.
• Leeftijd >=12 maanden en <30 jaar.
• Lansky/Karnofsky prestatiestatus ≥50% (zie BIJLAGE A: PRESTATIESTATUS SCHALEN/SCORES)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Eerdere therapie:

Bij inschrijving zijn deze criteria niet van toepassing op deelnemers met beschikbare leukaferseproducten; deelnemers moeten echter aan alle andere toegankelijkheidscriteria voldoen en voldoen aan criteria om te starten met lymfodepletiechemotherapie zoals uiteengezet in Sectie 5.4.1.

Deelnemers moeten eerdere radiotherapie en/of chemotherapie hebben ondergaan en hersteld zijn van alle acute behandeling-gerelateerde toxiciteiten van eerdere therapie vóór deelname aan deze studie. Er is geen bovengrens aan het aantal toegestane eerdere therapieën. Deelnemers moeten:

• Minstens 1 week na elke kleine port radiotherapie zijn; minstens 6 weken na groot veld of andere substantiële beenmergirradiatie (craniospinaal, hele buik, totale long, totale lichaamsbestraling, >50% beenmerg).
• Minstens 2 weken na eerdere myelosuppressieve chemotherapie
• Minstens 28 dagen na andere onderzoekende antineoplastische of ziekte-gerichte middelen
• Minstens 7 dagen na de meest recente myeloïde groeifactor; minstens 14 dagen moeten zijn verstreken na ontvangst van pegfilgrastim.
• Minstens 7 dagen na eerdere biologische antineoplastica, tyrosinekinaseremmer, gericht middel of metronomische niet-myelosuppressieve chemotherapie.
• Minstens 21 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is, na elke behandeling met monoklonale antilichamen (inclusief checkpointremmers en bevacizumab)
• Minstens 7 dagen na dinutuximab-behandeling
• Minstens 8 weken na eerdere cellulaire therapie of vaccintherapie met herstel van geassocieerde toxiciteiten. Indien eerdere CAR T-cellen, moet gebrek aan persistentie van eerdere producten gedocumenteerd zijn.
• Minstens 6 weken na 131I-MIBG-therapie of andere radio-isotooptherapie
• Minstens 6 weken na autologe stamceltherapie-infusie na myeloablatieve conditionering
• Deelnemers kunnen in aanmerking komen na autologe stamcelinfusie zonder myelosuppressieve therapie op elk moment, zolang andere criteria worden vervuld.
• Minstens 12 weken na allogene stamceltransplantatie zonder bewijs van GVHD of aanhoudende toxiciteiten.

• Steroidgebruik: Corticosteroïden op of onder fysiologische doses (vervangende therapie voor beheer van hypofyse/bijnierinsufficiëntie) is toegestaan en/of topische toediening (bijv. geïnhaleerd of dermatologisch) is toegestaan. Hydrocortison voor premedicatie bij bloedproducten is toegestaan.

  • Deelnemers moeten normale beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd: Waarden moeten zijn zonder transfusies of plaatjesgroeifactor binnen 7 dagen. Deelnemers met bekende beenmerginfiltratie zijn vrijgesteld van deze vereisten.
• hemoglobine ≥7.0g/dL
• absoluut neutrofielengetal ≥750/mcL

• plaatjes ≥75.000/mcL

  • Adequate nierfunctie gedefinieerd als creatinine onder normale limieten voor leeftijd OF creatinineklaring (geschat door Cockcroft Gault-vergelijking voor deelnemers ≥ 18 jaar en Bedside Schwartz voor deelnemers <18 jaar) ≥70mL/min/1.73m2

• Maximale Serum Creatinine (mg/dL)

  • 6 maanden tot 1 jaar: MAN = 0.5 VROUW = 0.6
  • 1 jaar < 2 jaar: MAN = 0.6 VROUW = 0.6
  • 2 jaar < 6 jaar: MAN = 0.8 VROUW = 0.8
  • 6 jaar < 10 jaar: MAN = 1 VROUW = 1
  • 10 jaar < 13 jaar: MAN = 1.2 VROUW = 1.2
  • 13 jaar < 16 jaar: MAN = 1.5 VROUW = 1.4

  • ≥16 jaar: MAN = 1.7 VROUW = 1.4

    • Adequate leverfunctie
• Serum ALT/AST <3.0X ULN

• Totaal bilirubine < 3X ULN, behalve bij deelnemers met bevestigd syndroom van Gilbert, waar direct bilirubine <3X ULN moet zijn.

  • Adequate hartfunctie

• Ejectiefractie ≥50% of fractionele verkorting ≥28%, gemeten door echocardiografie

  • Adequate longfunctie
• Geen bewijs van dyspneu in rust
• Geen inspanningsintolerantie door pulmonale insufficiëntie

• Pulsoximetrie >92% tijdens het inademen van kamerlucht

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urinetest voor zwangerschap hebben
  • De effecten van B7-H3.CD28z.CART op de ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat andere chemotherapeutische middelen gebruikt in de studie bekend staan als teratogeen, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen akkoord gaan met adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) vóór studie-invoer, gedurende de studie, en gedurende 1 jaar na ontvangst van het voorbereidende lymfodepletieregime of zolang B7-H3.CD28z.CART's detecteerbaar zijn in perifeer bloed. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren. Mannen behandeld of ingeschreven op dit protocol moeten ook akkoord gaan met adequate anticonceptie vóór de studie, en gedurende 1 jaar na ontvangst van het voorbereidende lymfodepletieregime of zolang B7-H3.CD28z.CART's detecteerbaar zijn in perifeer bloed.
  • Vermogen om te begrijpen en/of de bereidheid van hun ouder of wettelijk vertegenwoordiger om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen. Pediatrische patiënten zullen worden betrokken bij het toestemmingsgesprek zoals leeftijdsgeschikt en zullen schriftelijke geïnformeerde instemming verlenen zoals van toepassing volgens institutionele standaard.

Exclusiecriteria:

• Deelnemers die andere onderzoekende middelen ontvangen.
• Deelnemers met bekende huidige hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte. Eerdere CNS-metastatische ziekte is toegestaan als eerdere resectie en/of radiotherapie minstens 8 weken vóór inschrijving plaatsvond, zonder tussenliggende CNS-metastase, progressie of recidief, en deelnemers klinisch stabiel zijn zoals blijkt uit geen vereisten voor corticosteroïden, geen evoluerende neurologische tekorten, en geen progressie van resterende hersenafwijkingen.
• Deelnemers met eerdere immunodeficiëntie of geschiedenis van auto-immuunziekte die systemische steroïden/immunosuppressieve medicatie/ziekte-modificerende middelen vereiste binnen de laatste 2 jaar
• Eerdere vaste orgaantransplantatie. Eerdere allogene of autologe stamceltransplantatie is toegestaan zoals uiteengezet in Sectie 3.2.
• Actieve of ongecontroleerde virale, bacteriële of schimmelinfectie. Deelnemers kunnen lopende therapie ontvangen voor gecontroleerde infectie.
• Deelnemers met een bekende aanvullende maligniteit anders dan niet-melanomateuze huidkanker of carcinoma in situ, tenzij geen actieve behandeling vereist is en stabiel of ziektevrij voor minstens 3 jaar.
• CNS-stoornis zoals cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellair ziekte, of auto-immuunziekte met CNS-betrokkenheid die naar het oordeel van de onderzoeker het vermogen om neurotoxiciteit te evalueren kan belemmeren.
• Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als middelen gebruikt in de studie of bij de productie van cellen.
• HIV/HBV/HCV-infectie: Deelnemers moeten negatief zijn voor HIV-antilichaam of HIV-virale lading, negatief voor Hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HbsAg) of virale lading en negatief voor HCV-antilichaam of HCV-virale lading. Deze deelnemers zijn niet in aanmerking komend vanwege het potentieel voor in vivo retrovirale recombinatiegebeurtenissen die kunnen leiden tot replicatie-competente γ-retrovirus. Een geschiedenis van HIV, Hepatitis B, of Hepatitis C is toegestaan als de virale lading ondetecteerbaar is per kwantitatieve PCR en/of nucleïnezuurtest.
• Ongereguleerde intercurrente ziekte inclusief, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, cardiale aritmie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die naleving van studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de effecten van B7-H3.CD28Z.CART-cellen op de ontwikkelende foetus onbekend zijn en omdat chemotherapeutische middelen met potentieel voor teratogene of abortieve effecten worden gebruikt in deze studie. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is voor bijwerkingen bij zogende zuigelingen, secundair aan behandeling van de moeder met B7-H3.CD28Z.CART-cellen en chemotherapie, moet borstvoeding worden gestopt als de moeder wordt behandeld met T-cellen in deze studie (OPMERKING: moedermelk kan niet worden opgeslagen voor toekomstig gebruik terwijl de moeder wordt behandeld in de studie).