膀胱癌（BC）における膀胱内注入によるKD01の安全性、忍容性、および予備的効果

選定基準：

• 1. フェーズIaには、組織病理学的に確認された高リスク層（極めて高リスクを含む）の非筋層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者が含まれます。 高リスク層の基準は、以下のいずれかの基準を満たすG3／高悪性度腫瘍として定義されます：上皮内癌（CIS）；病期T1；直径＞3 cm；多発性腫瘍；または再発腫瘍。 フェーズIbコホートAには、上皮内癌[CIS]を有するBCG無反応性NMIBC患者（Ta／T1病変の有無を問わず）が含まれ、コホートBには組織病理学的に確認された筋層浸潤性膀胱癌（cT2-4aN0-1M0）が含まれます。注：BCG無反応性は、以下のいずれかの基準を満たすものとして定義されます：1. 適切なBCG治療完了後12ヶ月以内に持続または再発するCIS；2. 適切なBCG治療完了後6ヶ月以内に高悪性度Ta／Tl疾患が再発；3. 導入BCG治療後の最初の評価時点での高悪性度T1疾患。 （適切なBCG治療は以下と定義されます：初期導入コースで6回中少なくとも5回を完了。 加えて、第2導入コースからの6回中2回、または3回維持コースからの2回を完了。）
• 2. フェーズIbコホートBを除き、参加者は泌尿器科医によって根治的膀胱全摘除術の医学的不適格と判断されるか、またはその処置を辞退している必要があります。
• 3. 年齢18歳から75歳（18歳と75歳を含む）。
• 4. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Status（PS）スコアが0から1。
• 5. 推定生存期間は≧2年。6. 主要臓器の機能障害がないこと。これには造血機能、心臓、肺、肝臓、腎臓機能などが含まれますが、これらに限定されません。

造血器系（14日以内の輸血歴または造血成長因子治療歴なし）

1. 好中球絶対数（ANC）≧1.5×10⁹/L
2. 血小板数（PLT）≧75×10⁹/L
3. ヘモグロビン（Hb）≧90g/L

肝機能

1. 総ビリルビン（TBIL）≦1.5×上限（ULN）
2. アラニントランスアミナーゼ（ALT）≦3×ULN
3. アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）≦3×ULN

腎機能

1. クレアチニン（Cr）≦1.5×ULN
2. クレアチニンクリアランス（Ccr）（クレアチニンが1.5×ULNを超える場合のみ計算必要）＞50 mL/min（Cockcroft-Gault式を使用して計算）

凝固機能

1. 活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≦1.5×ULN

2. 国際標準化比（INR）≦1.5×ULN

   • 7. 閉経前の患者は、スクリーニング期間中に血液妊娠検査が陰性である必要があります。また、試験期間中および最終投与後少なくとも6ヶ月間、パートナーと信頼性の高い避妊方法（バリア避妊法または禁欲）を使用することに同意する必要があります。
   • 8. 患者は試験に参加する前に、試験についてのインフォームドコンセントを提供し、書面によるインフォームドコンセント書に自発的に署名する必要があります。

除外基準：

• 1. 転移性疾患の証拠、または真骨盤内の多発性領域リンパ節陽性、またはスクリーニング時点での総腸骨リンパ節陽性。 水腎症を伴う。
• 2. 過去5年以内に骨盤外部放射線療法を受けた。
• 3. アデノウイルスベースの治療（例：腫瘍溶解性アデノウイルス、康希諾のAd5-nCoV COVID-19ワクチン）の既往歴。
• 4. 症状を伴う尿路感染症または細菌性膀胱炎（治療が満足できる状態になった患者は研究に参加可能）。
• 5. 臨床的に有意で説明のつかない肝臓または腎臓機能マーカーの上昇。
• 6. 妊娠中または授乳中の女性、または研究期間中いつでも避妊を拒否する女性；効果的な避妊を望まない男性患者。
• 7. 過去5年間における別の臓器系の悪性腫瘍の既往歴で、研究者が研究の実施を妨げる可能性がある、またはその悪性腫瘍に対して全身的治療を必要とすると判断するもの。
• 8. 1時間の膀胱内注入または膀胱手術に耐えられない患者。
• 9. TURBT後の直後の術後注入を除き、最初の研究薬投与の4週間以内に抗腫瘍治療（化学療法、放射線療法、生物学的療法、内分泌療法、標的療法、免疫療法などを含む）を受けた患者は除外する必要があります。 具体的には、最初の研究薬投与の6週間以内にニトロソウレア薬またはマイトマイシンCを使用した患者は除外する必要があります。最初の研究薬投与の2週間以内、または薬剤の半減期の5倍以内（いずれか長い方）に経口フルオロウラシルおよび低分子標的薬を使用した患者は除外する必要があります。 最初の投与の2週間以内に抗腫瘍適応を持つ漢方薬を使用した患者は除外する必要があります。

• 10. 重篤な心血管および脳血管疾患の既往歴。これには以下が含まれますが、これらに限定されません：

  1. 重篤な心臓リズムまたは伝導異常。例えば、臨床的介入を必要とする心室性不整脈、または第2度から第3度の房室ブロック。
  2. 安静時、12誘導心電図から計算されたQTcFが≧460ms。
  3. 最初の投与の6ヶ月以内に発生した急性冠症候群、うっ血性心不全、大動脈解離、脳卒中、またはその他の3度以上の心血管および脳血管イベント。
  4. NYHAクラス≧IIまたは左室駆出率（LVEF）＜50％の患者、または他の研究者によって高リスクと判断される構造的心疾患を有する患者。
  5. 臨床的に制御されていない高血圧。
• 11. 自己免疫疾患、または免疫系機能障害、または臓器移植後の患者。
• 12. 活動性感染症を有する患者、または全身的抗感染症療法を必要とする患者（臨床試験施設での定期的予防的抗感染症療法は除外）、またはスクリーニング中に説明のつかない38.5℃を超える発熱を有する患者。
• 13. HIV抗体（HIV-Ab）または梅毒トレポネーマ抗体が陽性の患者；活動性B型肝炎（HBsAg陽性でHBV-DNA＞500 IU/mlまたは臨床試験施設の検出下限以上[検出下限が500 IU/mlを超える場合のみ]）の患者；および活動性C型肝炎（HCV陽性でHCV-RNAが臨床試験施設の検出下限未満の患者は適格）。 インターフェロン以外の予防的抗ウイルス療法を受けている患者も適格です。
• 14. 制御されていない痙攣、中枢神経系障害、または認知能力を失った精神病を有する患者。
• 15. 以前の抗腫瘍治療からの有害反応の重症度が≦レベル1（Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）5.0に基づく）に回復していないもの。ただし、研究者が安全性リスクではないと判断した脱毛などの毒性は除く。
• 16. 現在抗ウイルス療法が必要な場合、または試験薬の最初の使用の2週間以内に抗ウイルス薬を使用した場合。
• 17. 研究薬投与の4週間以内に感染症予防のために生ウイルスワクチンを接種した参加者。 生ワクチンの例には以下が含まれますが、これらに限定されません：麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘／帯状疱疹（水痘）、黄熱病、狂犬病、BCG、チフスワクチン。 注射用インフルエンザワクチンは一般に不活化ウイルスワクチンであり許可されます；ただし、鼻内インフルエンザワクチン（例：FluMisT®）は弱毒生ワクチンであり許可されません。
• 18. 試験薬投与の14日間以内に全身性グルココルチコイド（プレドニゾン＞10mgまたは同等用量の類似薬）または他の免疫抑制剤を受けた患者は除外する必要があります。 例外として以下が含まれます：局所、眼、関節内、鼻内、または吸入グルココルチコイド治療；および短期予防的グルココルチコイド使用（例：造影剤アレルギー予防のため）。
• 19. 重篤なアレルギー歴またはアレルギー体質を有する患者。
• 20. 同種造血幹細胞移植または臓器移植の既往歴を有する患者は除外する必要があります。
• 21. 研究者が登録に不適切と判断するその他の状況。