Seguridad, Tolerabilidad y Eficacia Preliminar de KD01 Mediante Instilación Intravesical en Cáncer de Vejiga (CV)

Criterios de inclusión:

• 1. La Fase Ia incluirá a pacientes con cáncer de vejiga no músculo-invasivo (CVMNI) confirmado histopatológicamente con estratificación de alto riesgo (incluyendo riesgo extremadamente alto). Los criterios de estratificación de alto riesgo se definen como tumores G3/de alto grado que cumplan cualquiera de los siguientes criterios: carcinoma in situ (CIS); estadio T1; diámetro>3 cm; tumores múltiples; o tumores recurrentes. La Cohorte A de la Fase Ib incluirá a pacientes con CVMNI no respondedores a BCG con carcinoma in situ [CIS], con o sin lesiones en estadio Ta/T1, mientras que la Cohorte B incluirá a pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasivo confirmado histopatológicamente (cT2-4aN0-1M0).Nota: La falta de respuesta a BCG se define como cumplir cualquiera de los siguientes criterios: 1. CIS persistente o recurrente dentro de los 12 meses posteriores a completar un tratamiento adecuado con BCG; 2. Recurrencia de enfermedad Ta/T1 de alto grado dentro de los 6 meses posteriores a completar un tratamiento adecuado con BCG; 3. Enfermedad T1 de alto grado en la primera evaluación después del tratamiento de inducción con BCG. (El tratamiento adecuado con BCG se define como: Completar al menos 5 de 6 dosis en el curso de inducción inicial más 2 de 6 dosis del segundo curso de inducción, o 2 dosis del curso de mantenimiento de 3 dosis).
• 2. Excluyendo la Cohorte B de la Fase Ib, los participantes deben ser médicamente inelegibles para la cistectomía radical según lo determinen los urólogos o haber rechazado el procedimiento.
• 3. Edad de 18 a 75 años (incluyendo 18 y 75).
• 4. Puntuación del Estado Funcional (PS) del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 1.
• 5. Tiempo de supervivencia estimado ≥2 años. 6. Sin disfunción de los órganos principales, incluidos, entre otros, la función hematopoyética y la función cardíaca, pulmonar, hepática y renal.

Sistema hematológico (sin antecedentes de transfusión de sangre o tratamiento con factores de crecimiento hematopoyético dentro de los 14 días)

1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×109/L
2. Plaquetas (PLT) ≥75×109/L
3. Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L

Función hepática

1. Bilirrubina total (BT) ≤1,5×límite superior (LS)
2. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤3×LS
3. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤3×LS

Función renal

1. Creatinina (Cr) ≤1,5×LS
2. Aclaramiento de creatinina (Ccr) (cálculo requerido solo si la creatinina excede 1,5×LS) >50 mL/min (calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault)

Función de coagulación

1. Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (TTPA) ≤1,5×LS

2. Relación Normalizada Internacional (RNI) ≤1,5×LS

   • 7. Las pacientes premenopáusicas deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa durante el período de cribado; deben acordar usar métodos anticonceptivos confiables (método anticonceptivo de barrera o abstinencia) con sus parejas durante el ensayo y durante al menos 6 meses después de la última dosis.
   • 8. Los pacientes deben proporcionar consentimiento informado para el ensayo y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito antes de participar en el ensayo.

Criterios de exclusión:

• 1. Evidencia de enfermedad metastásica, o positividad múltiple de ganglios linfáticos regionales en la pelvis verdadera, o positividad de ganglios linfáticos ilíacos comunes en la visita de cribado. Acompañado de hidronefrosis.
• 2. Haber recibido radioterapia externa pélvica dentro de los últimos 5 años.
• 3. Tratamiento previo con terapias basadas en adenovirus (por ejemplo, adenovirus oncolítico, vacuna COVID-19 Ad5-nCoV de CanSino).
• 4. Infección sintomática del tracto urinario o cistitis bacteriana (los pacientes pueden ingresar al estudio una vez que el tratamiento sea satisfactorio).
• 5. Elevación clínicamente significativa e inexplicada de marcadores de función hepática o renal.
• 6. Mujeres embarazadas o en período de lactancia o que se niegan a usar anticonceptivos en cualquier momento durante el estudio; pacientes masculinos que no están dispuestos a usar anticoncepción efectiva.
• 7. Antecedentes de malignidad en otro sistema de órganos en los últimos 5 años, que el investigador considere que pueda interferir con la realización del estudio o requiera tratamiento sistémico del estudio para la malignidad.
• 8. Pacientes que no pueden tolerar la instilación intravesical durante 1 hora o cirugía de vejiga.
• 9. Además de la instilación postoperatoria inmediata después de la RTUV, los pacientes que han recibido tratamientos antitumorales (incluyendo quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina, terapia dirigida, inmunoterapia, etc.) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco de estudio deben ser excluidos. Específicamente, deben excluirse los pacientes que han usado fármacos de nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas previas a la administración inicial del fármaco de estudio. Deben excluirse los pacientes que han usado fluorouracilo oral y fármacos dirigidos de molécula pequeña dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del fármaco de estudio o dentro de las 5 vidas medias de los fármacos (lo que sea más largo). Deben excluirse los pacientes que han usado medicinas tradicionales chinas con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas previas a la primera administración.

• 10. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluyendo, entre otras:

  1. Anomalías graves del ritmo o conducción cardíaca, como arritmias ventriculares que requieren intervención clínica, o bloqueo auriculoventricular de segundo a tercer grado;
  2. En reposo, el QTcF (calculado a partir de ECG de 12 derivaciones) es ≥460 ms.
  3. Síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares y cerebrovasculares de grado 3 o superior ocurridos dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración;
  4. Pacientes con clase NYHA ≥II o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%, o aquellos con enfermedad cardíaca estructural considerada de alto riesgo por otros investigadores.
  5. Hipertensión no controlada clínicamente.
• 11. Pacientes con enfermedades autoinmunes, o disfunción del sistema inmunológico, o después de trasplante de órganos.
• 12. Pacientes con infección activa, o aquellos que requieren terapia antiinfecciosa sistémica (se excluye la terapia antiinfecciosa profiláctica rutinaria en el sitio del ensayo clínico), o aquellos con fiebre inexplicada >38,5°C durante el cribado.
• 13. Pacientes con anticuerpos contra el VIH (VIH-Ab) o anticuerpos contra Treponema pallidum positivos; aquellos con hepatitis B activa (HBsAg positivo con ADN-VHB>500 UI/ml o por encima del límite inferior de detección de la institución del ensayo clínico [solo si el límite inferior de detección excede 500 UI/ml]); y aquellos con hepatitis C activa (los pacientes con VHC positivo pero ARN-VHC por debajo del límite inferior de detección de la institución del ensayo clínico son elegibles). Los pacientes que reciben terapia antiviral profiláctica distinta del interferón también son elegibles.
• 14. Pacientes con convulsiones no controladas, trastornos del sistema nervioso central o psicosis con pérdida de capacidad cognitiva.
• 15. La gravedad de las reacciones adversas de tratamientos antitumorales previos no se ha recuperado a ≤Nivel 1 (según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] 5.0), excepto toxicidades como la caída del cabello que los investigadores hayan determinado que no son riesgos de seguridad.
• 16. Actualmente se requiere terapia antiviral, o se usaron fármacos antivirales dentro de las 2 semanas anteriores al primer uso del fármaco de ensayo.
• 17. Participantes que recibieron cualquier vacuna de virus vivos para la prevención de enfermedades infecciosas dentro de las 4 semanas previas a la administración del fármaco de estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras: sarampión, paperas, rubéola, varicela/herpes zóster (varicela), fiebre amarilla, rabia, BCG y vacunas contra la fiebre tifoidea. Las vacunas contra la influenza inyectables generalmente son vacunas de virus inactivados y están permitidas; sin embargo, las vacunas contra la influenza intranasales (por ejemplo, FluMisT®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• 18. Deben excluirse los pacientes que han recibido glucocorticoides sistémicos (prednisona>10 mg o dosis equivalentes de fármacos similares) u otros inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la administración del fármaco de ensayo. Las excepciones incluyen: tratamientos con glucocorticoides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales o inhalados; y el uso profiláctico a corto plazo de glucocorticoides (por ejemplo, para prevenir alergias a medios de contraste).
• 19. Pacientes con antecedentes de alergia grave o constitución alérgica.
• 20. Deben excluirse los pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o trasplante de órganos.
• 21. Otras circunstancias que el investigador considere inapropiadas para la inclusión.