Sicurezza, Tollerabilità ed Efficacia Preliminare di KD01 Mediante Installazione Endovescicale nel Carcinoma della Vescica (BC)

Criteri di inclusione:

• 1. La Fase Ia includerà pazienti con carcinoma della vescica non muscolo-invasivo (NMIBC) confermato istopatologicamente con stratificazione ad alto rischio (incluso rischio estremamente elevato). I criteri di stratificazione ad alto rischio sono definiti come tumori G3/alta grado che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri: carcinoma in situ (CIS); stadio T1; diametro>3 cm; tumori multipli; o tumori recidivanti. La Fase Ib, Coorte A includerà pazienti con NMIBC non responsivi al BCG con carcinoma in situ [CIS], con o senza lesioni in stadio Ta/T1, mentre la Coorte B includerà pazienti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo (cT2-4aN0-1M0) confermato istopatologicamente. Nota: La non risposta al BCG è definita come il soddisfacimento di uno qualsiasi dei seguenti criteri: 1. CIS persistente o recidivante entro 12 mesi dal completamento di un adeguato trattamento con BCG; 2. Recidiva di malattia Ta/T1 di alto grado entro 6 mesi dal completamento di un adeguato trattamento con BCG; 3. Malattia T1 di alto grado alla prima valutazione dopo il trattamento di induzione con BCG. (Il trattamento adeguato con BCG è definito come: Completamento di almeno 5 su 6 dosi nel corso di induzione iniziale, più 2 su 6 dosi dal secondo corso di induzione, o 2 dosi dal corso di mantenimento a 3 dosi.)
• 2. Escludendo la Coorte B della Fase Ib, i partecipanti devono essere o clinicamente non idonei per la cistectomia radicale come determinato dagli urologi o aver rifiutato la procedura.
• 3. Età da 18 a 75 anni (inclusi 18 e 75).
• 4. Punteggio dello stato di performance (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 1.
• 5. Tempo di sopravvivenza stimato ≥2 anni. 6. Nessuna disfunzione degli organi principali, inclusa ma non limitata alla funzione ematopoietica e alla funzione cardiaca, polmonare, epatica e renale.

Sistema ematologico (nessuna storia di trasfusione di sangue o trattamento con fattori di crescita ematopoietici entro 14 giorni)

1. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1.5×10⁹/L
2. Piastrine (PLT) ≥75×10⁹/L
3. Emoglobina (Hb) ≥90 g/L

Funzione epatica

1. Bilirubina totale (TBIL) ≤1.5× limite superiore (ULN)
2. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤3×ULN
3. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤3×ULN

Funzione renale

1. Creatinina (Cr) ≤1.5×ULN
2. Clearance della creatinina (Ccr) (calcolo richiesto solo se la creatinina supera 1.5×ULN) >50 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)

Funzione coagulativa

1. Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤1.5×ULN

2. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1.5×ULN

   • 7. I pazienti in premenopausa devono avere un test di gravidanza ematico negativo durante il periodo di screening; devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili (metodo contraccettivo a barriera o astinenza) con i loro partner durante la sperimentazione e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose.
   • 8. I pazienti devono fornire il consenso informato alla sperimentazione e firmare volontariamente un modulo di consenso informato scritto prima di partecipare alla sperimentazione.

Criteri di esclusione:

• 1. Evidenza di malattia metastatica, o positività multipla dei linfonodi regionali nella pelvi vera, o positività dei linfonodi iliaci comuni alla visita di screening. Accompagnato da idronefrosi.
• 2. Aver ricevuto radioterapia a fasci esterni pelvici entro 5 anni.
• 3. Trattamento precedente con terapie a base di adenovirus (es. adenovirus oncolitico, vaccino COVID-19 Ad5-nCoV di CanSino).
• 4. Infezione sintomatica delle vie urinarie o cistite batterica (i pazienti possono entrare nello studio una volta che il trattamento è soddisfacente).
• 5. Elevazione clinicamente significativa e inspiegabile dei marcatori di funzionalità epatica o renale.
• 6. Donne in gravidanza o in allattamento o che rifiutano di utilizzare la contraccezione in qualsiasi momento durante lo studio; pazienti maschi che non sono disposti a utilizzare una contraccezione efficace.
• 7. Una storia di malignità in un altro sistema di organi negli ultimi 5 anni, che lo sperimentatore ritiene possa interferire con la conduzione dello studio o richieda un trattamento sistemico di studio per la malignità.
• 8. Pazienti che non possono tollerare l'instillazione endovescicale per 1 ora o la chirurgia vescicale.
• 9. Oltre all'instillazione postoperatoria immediata dopo TURBT, i pazienti che hanno ricevuto trattamenti antitumorali (inclusi chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, terapia endocrina, terapia mirata, immunoterapia, ecc.) entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio devono essere esclusi. Specificamente, devono essere esclusi i pazienti che hanno utilizzato farmaci nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane prima della somministrazione iniziale del farmaco in studio. Devono essere esclusi i pazienti che hanno utilizzato fluorouracile orale e farmaci mirati a piccole molecole entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio o entro 5 emivite dei farmaci (a seconda di quale sia più lungo). Devono essere esclusi i pazienti che hanno utilizzato medicinali di origine vegetale con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima della prima somministrazione.

• 10. Storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, incluse ma non limitate a:

  1. Gravi anomalie del ritmo o della conduzione cardiaca, come aritmie ventricolari che richiedono intervento clinico, o blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado;
  2. A riposo, il QTcF (calcolato dall'ECG a 12 derivazioni) è ≥460 ms.
  3. Sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di grado 3 o superiore verificatisi entro 6 mesi prima della prima somministrazione;
  4. Pazienti con classe NYHA ≥II o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%, o quelli con cardiopatia strutturale considerata ad alto rischio da altri ricercatori.
  5. Ipertensione non clinicamente controllata.
• 11. Pazienti con malattie autoimmuni, o disfunzione del sistema immunitario, o dopo trapianto d'organo.
• 12. Pazienti con infezione attiva, o quelli che richiedono terapia antinfettiva sistemica (esclusa la terapia antinfettiva profilattica di routine presso il sito della sperimentazione clinica), o quelli con febbre inspiegabile >38.5°C durante lo screening.
• 13. Pazienti con anticorpi anti-HIV (HIV-Ab) o anticorpi anti-Treponema pallidum positivi; quelli con epatite B attiva (HBsAg-positivo con HBV-DNA>500 IU/ml o superiore al limite inferiore di rilevamento dell'istituto di sperimentazione clinica [solo se il limite inferiore di rilevamento supera 500 IU/ml]); e quelli con epatite C attiva (HCV-positivo ma HCV-RNA inferiore al limite inferiore di rilevamento dell'istituto di sperimentazione clinica sono eleggibili). Sono eleggibili anche i pazienti che ricevono terapia antivirale profilattica diversa dall'interferone.
• 14. Pazienti con convulsioni non controllate, disturbi del sistema nervoso centrale o psicosi con perdita della capacità cognitiva.
• 15. La gravità delle reazioni avverse da precedenti trattamenti antitumorali non si è ripresa a ≤Livello 1 (secondo i Criteri di Terminologia Comune per gli Eventi Avversi (CTCAE) 5.0), ad eccezione di tossicità come la caduta dei capelli che i ricercatori hanno determinato non rappresentare rischi per la sicurezza.
• 16. È attualmente richiesta terapia antivirale, o sono stati utilizzati farmaci antivirali entro 2 settimane prima del primo uso del farmaco in sperimentazione.
• 17. Partecipanti che hanno ricevuto qualsiasi vaccino a virus vivo per la prevenzione di malattie infettive entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a: morbillo, parotite, rosolia, varicella/herpes zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, BCG e vaccini contro il tifo. I vaccini antinfluenzali iniettabili sono generalmente vaccini a virus inattivati e sono permessi; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (es. FluMisT®) sono vaccini vivi attenuati e non sono permessi.
• 18. I pazienti che hanno ricevuto glucocorticoidi sistemici (prednisone>10 mg o dosi equivalenti di farmaci simili) o altri immunosoppressori entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in sperimentazione devono essere esclusi. Eccezioni includono: trattamenti con glucocorticoidi topici, oculari, intra-articolari, intranasali o inalatori; e uso profilattico a breve termine di glucocorticoidi (es. per prevenire allergie ai mezzi di contrasto).
• 19. Pazienti con una storia di grave allergia o costituzione allergica.
• 20. I pazienti con una storia di trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche o trapianto d'organo devono essere esclusi.
• 21. Altre circostanze che lo sperimentatore ritiene inappropriate per l'arruolamento.