Bezpečnost, snášenlivost a předběžná účinnost přípravku KD01 při intravezikální instilaci u karcinomu močového měchýře (BC)

Kritéria pro zařazení:

• 1. Fáze Ia bude zahrnovat pacienty s histopatologicky potvrzeným nemuskulárně invazivním karcinomem močového měchýře (NMIBC) s vysokorizikovým stratifikačním skóre (včetně extrémně vysokého rizika). Vysokoriziková stratifikační kritéria jsou definována jako nádory G3/vysokého stupně, které splňují některé z následujících kritérií: karcinom in situ (CIS); stadium T1; průměr>3 cm; mnohočetné nádory; nebo recidivující nádory. Kohorta A fáze Ib bude zahrnovat pacienty s NMIBC, kteří nereagují na BCG, s karcinomem in situ [CIS], s nebo bez lézí ve stadiu Ta/T1, zatímco kohorta B bude zahrnovat histopatologicky potvrzený muskulárně invazivní karcinom močového měchýře (cT2-4aN0-1M0). Poznámka: Nereagování na BCG je definováno jako splnění některého z následujících kritérií: 1. Perzistentní nebo recidivující CIS do 12 měsíců po dokončení adekvátní léčby BCG; 2. Recidiva onemocnění vysokého stupně Ta/Tl do 6 měsíců po dokončení adekvátní léčby BCG; 3. Onemocnění vysokého stupně T1 při prvním hodnocení po indukční léčbě BCG. (Adekvátní léčba BCG je definována jako: Dokončení alespoň 5 z 6 dávek v počátečním indukčním cyklu plus 2 z 6 dávek z druhého indukčního cyklu, nebo 2 dávky z udržovacího cyklu se 3 dávkami.)
• 2. S výjimkou kohorty B fáze Ib musí účastníci buď být z lékařského hlediska nezpůsobilí pro radikální cystektomii podle posouzení urology, nebo tento zákrok odmítnout.
• 3. Věk 18 až 75 (včetně 18 a 75).
• 4. Skóre výkonnostního stavu (PS) podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1.
• 5. Odhadovaná doba přežití je ≥2 roky.6. Žádná dysfunkce hlavních orgánů, včetně, ale ne omezeno na, funkce hematopoetické, srdeční, plicní, jaterní a renální funkce.

Hematologický systém (bez anamnézy krevní transfúze nebo léčby hematopoetickými růstovými faktory do 14 dnů)

1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10⁹/L
2. Trombocyty (PLT) ≥75×10⁹/L
3. Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L

Jaterní funkce

1. Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5× horní hranice normálu (ULN)
2. Alaninaminotransferáza (ALT) ≤3×ULN
3. Aspartátaminotransferáza (AST) ≤3×ULN

Renální funkce

1. Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN
2. Kreatininová clearance (Ccr) (výpočet vyžadován pouze pokud kreatinin překračuje 1,5×ULN) >50 mL/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)

Koagulační funkce

1. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤1,5×ULN

2. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5×ULN

   • 7. Premenopauzální pacientky musí mít během screeningového období negativní krevní těhotenský test; musí souhlasit s používáním spolehlivých antikoncepčních metod (bariérová antikoncepce nebo abstinence) se svými partnery během studie a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce.
   • 8. Pacienti musí poskytnout informovaný souhlas se studií a dobrovolně podepsat písemný formulář informovaného souhlasu před účastí ve studii.

Kritéria vyloučení:

• 1. Důkaz metastatického onemocnění, nebo mnohočetná pozitivita regionálních lymfatických uzlin v pravém pánvi, nebo pozitivita společné kyčelní lymfatické uzliny při screeningové návštěvě. Doprovázeno hydronefrózou.
• 2. Podstoupena radiační terapie vnějšího svazku pánve do 5 let.
• 3. Předchozí léčba terapiemi založenými na adenoviru (např., onkolitický adenovirus, vakcína CanSino Ad5-nCoV COVID-19).
• 4. Symptomatická infekce močových cest nebo bakteriální cystitida (pacienti mohou vstoupit do studie, jakmile je léčba uspokojivá).
• 5. Klinicky významné a nevysvětlitelné zvýšení markerů jaterní nebo renální funkce.
• 6. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo odmítají používat antikoncepci kdykoli během studie; mužští pacienti, kteří nejsou ochotni používat účinnou antikoncepci.
• 7. Anamnéza malignity v jiném orgánovém systému v posledních 5 letech, o které výzkumník věří, že může interferovat s provedením studie nebo vyžaduje systémovou studijní léčbu pro malignitu.
• 8. Pacienti, kteří nemohou tolerovat intravezikální instilaci po dobu 1 hodiny nebo operaci močového měchýře.
• 9. Kromě okamžité pooperační instilace po TURBT musí být vyloučeni pacienti, kteří podstoupili protinádorové léčby (včetně chemoterapie, radioterapie, biologické terapie, endokrinní terapie, cílené terapie, imunoterapie atd.) do 4 týdnů před první aplikací studijního léku. Konkrétně musí být vyloučeni pacienti, kteří použili nitrosomočovinové léky nebo mitomycin C do 6 týdnů před první aplikací studijního léku. Pacienti, kteří použili perorální fluorouracil a malomolekulární cílené léky do 2 týdnů před první aplikací studijního léku nebo do 5 poločasů léčiv (podle toho, co je delší), musí být vyloučeni. Pacienti, kteří použili TČM s protinádorovými indikacemi do 2 týdnů před první aplikací, musí být vyloučeni.

• 10. Anamnéza závažných kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění, včetně, ale ne omezeno na:

  1. Závažné srdeční rytmické nebo vodivé abnormality, jako jsou ventrikulární arytmie vyžadující klinický zásah, nebo atrioventrikulární blok druhého až třetího stupně;
  2. V klidu je QTcF (vypočteno z 12svodového EKG) ≥460 ms.
  3. Akutní koronární syndrom, kongestivní srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární a cerebrovaskulární události stupně 3 nebo vyššího do 6 měsíců před první aplikací;
  4. Pacienti s NYHA třídou ≥II nebo levostrannou ejekční frakcí (LVEF) <50%, nebo ti se strukturálním srdečním onemocněním považovaným za vysoké riziko jinými výzkumníky.
  5. Hypertenze, která není klinicky kontrolována.
• 11. Pacienti s autoimunitními onemocněními, nebo dysfunkcí imunitního systému, nebo po transplantaci orgánů.
• 12. Pacienti s aktivní infekcí, nebo ti, kteří vyžadují systémovou antiinfektivní terapii (rutinní profylaktická antiinfektivní terapie na místě klinického hodnocení je vyloučena), nebo ti s nevysvětlitelnou horečkou >38,5 °C během screeningu.
• 13. Pacienti s pozitivními protilátkami proti HIV (HIV-Ab) nebo protilátkami proti Treponema pallidum; ti s aktivní hepatitidou B (HBsAg-pozitivní s HBV-DNA>500 IU/ml nebo nad dolní hranicí detekce klinické zkušební instituce [pouze pokud dolní hranice detekce překračuje 500 IU/ml]); a ti s aktivní hepatitidou C (HCV-pozitivní, ale HCV-RNA pod dolní hranicí detekce klinické zkušební instituce jsou způsobilí). Pacienti přijímající profylaktickou antivirovou terapii jinou než interferon jsou také způsobilí.
• 14. Pacienti s nekontrolovanými záchvaty, poruchami centrální nervové soustavy nebo psychózou se ztrátou kognitivní schopnosti.
• 15. Závažnost nežádoucích účinků z předchozích protinádorových léčeb se neobnovila na ≤Stupeň 1 (podle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 5.0), s výjimkou toxicit, jako je vypadávání vlasů, které výzkumníci určili jako nerizikové z hlediska bezpečnosti.
• 16. V současné době je vyžadována antivirová terapie, nebo antivirotika byla použita do 2 týdnů před prvním použitím zkušebního léku.
• 17. Účastníci, kteří obdrželi jakoukoli živou virovou vakcínu pro prevenci infekčních onemocnění do 4 týdnů před aplikací studijního léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/pásový opar (varicella), žlutá zimnice, vzteklina, BCG a tyfové vakcíny. Injekční vakcíny proti chřipce jsou obecně inaktivované virové vakcíny a jsou povoleny; nicméně, intranazální vakcíny proti chřipce (např., FluMisT®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
• 18. Pacienti, kteří obdrželi systémové glukokortikoidy (prednison>10 mg nebo ekvivalentní dávky podobných léků) nebo jiné imunosupresiva do 14 dnů před aplikací zkušebního léku, musí být vyloučeni. Výjimky zahrnují: topické, oční, intraartikulární, intranazální nebo inhalační glukokortikoidní léčby; a krátkodobé profylaktické použití glukokortikoidů (např., pro prevenci alergií na kontrastní látky).
• 19. Pacienti se závažnou alergickou anamnézou nebo alergickou konstitucí.
• 20. Pacienti s anamnézou alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo transplantace orgánů musí být vyloučeni.
• 21. Jiné okolnosti, které výzkumník považuje za nevhodné pro zařazení.