KD01 经膀胱灌注治疗膀胱癌 (BC) 的安全性、耐受性及初步疗效

纳入标准：

• 1. Ia期将纳入经组织病理学确诊的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）高风险分层（包括极高风险）患者。 高风险分层标准定义为G3/高级别肿瘤且符合以下任一标准：原位癌（CIS）；T1期；直径>3厘米；多发肿瘤；或复发肿瘤。 Ib期队列A将纳入对卡介苗（BCG）无应答的伴原位癌[CIS]的NMIBC患者，伴或不伴Ta/T1期病变；队列B将纳入经组织病理学确诊的肌层浸润性膀胱癌（cT2-4aN0-1M0）。注：BCG无应答定义为符合以下任一标准：1. 完成充分BCG治疗后12个月内持续或复发的CIS；2. 完成充分BCG治疗后6个月内复发的高级别Ta/Tl疾病；3. BCG诱导治疗后首次评估时的高级别T1疾病。 （充分BCG治疗定义为：完成初始诱导疗程至少5/6剂次，加上第二诱导疗程的2/6剂次，或3剂维持疗程的2剂。）
• 2. 除Ib期队列B外，受试者必须经泌尿科医生判定医学上不适合根治性膀胱切除术或已拒绝该手术。
• 3. 年龄18至75岁（含18和75岁）。
• 4. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分0至1分。
• 5. 预计生存期≥2年。6. 主要器官无功能障碍，包括但不限于造血功能及心、肺、肝、肾功能。

血液系统（14天内无输血或造血生长因子治疗史）

1. 中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10⁹/L
2. 血小板（PLT）≥75×10⁹/L
3. 血红蛋白（Hb）≥90g/L

肝功能

1. 总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）
2. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN
3. 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN

肾功能

1. 肌酐（Cr）≤1.5×ULN
2. 肌酐清除率（Ccr）（仅当肌酐>1.5×ULN时需计算）>50 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式计算）

凝血功能

1. 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN

2. 国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN

   • 7. 绝经前患者必须在筛选期血妊娠试验阴性；必须同意在试验期间及末次给药后至少6个月内与伴侣使用可靠的避孕措施（屏障避孕法或禁欲）。
   • 8. 患者必须对试验知情同意，并在参与试验前自愿签署书面知情同意书。

排除标准：

• 1. 筛选访视时存在转移性疾病证据，或真骨盆区多发区域淋巴结阳性，或髂总淋巴结阳性。 伴有肾积水。
• 2. 5年内接受过盆腔外照射放疗。
• 3. 既往接受过腺病毒载体疗法（如溶瘤腺病毒、康希诺Ad5-nCoV新冠疫苗）。
• 4. 有症状的尿路感染或细菌性膀胱炎（治疗满意后可入组）。
• 5. 临床显著且无法解释的肝肾功能标志物升高。
• 6. 妊娠或哺乳期女性，或研究期间任何时间拒绝避孕者；不愿使用有效避孕措施的男性患者。
• 7. 过去5年内有其他器官系统恶性肿瘤史，且研究者认为可能干扰研究进行或需对该恶性肿瘤进行系统性治疗。
• 8. 无法耐受1小时膀胱灌注或膀胱手术的患者。
• 9. 除TURBT术后即刻灌注外，首次研究给药前4周内接受过抗肿瘤治疗（包括化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等）者必须排除。 具体而言：首次研究给药前6周内使用过亚硝基脲类药物或丝裂霉素C者必须排除；首次研究给药前2周内或药物5个半衰期内（以较长者为准）使用过口服氟尿嘧啶及小分子靶向药物者必须排除；首次给药前2周内使用过具有抗肿瘤适应症的中药者必须排除。

• 10. 严重心脑血管疾病史，包括但不限于：

  1. 严重心律失常或传导异常，如需临床干预的室性心律失常，或二至三度房室传导阻滞；
  2. 静息状态下，QTcF（根据12导联心电图计算）≥460ms。
  3. 首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、卒中或其他3级及以上心脑血管事件；
  4. NYHA分级≥II级或左心室射血分数（LVEF）<50%的患者，或其他研究者认为高风险的结构性心脏病患者。
  5. 未得到临床控制的高血压。
• 11. 患有自身免疫性疾病、免疫系统功能障碍或器官移植术后患者。
• 12. 活动性感染患者，或需全身抗感染治疗者（临床试验中心的常规预防性抗感染治疗除外），或筛选期间不明原因发热>38.5℃者。
• 13. HIV抗体（HIV-Ab）或梅毒螺旋体抗体阳性者；活动性乙型肝炎患者（HBsAg阳性且HBV-DNA>500 IU/ml或高于临床试验机构检测下限[仅当检测下限>500 IU/ml时]）；活动性丙型肝炎患者（HCV阳性但HCV-RNA低于临床试验机构检测下限者可入组）。 接受干扰素以外的预防性抗病毒治疗者也可入组。
• 14. 未控制的癫痫、中枢神经系统疾病或丧失认知能力的精神病患者。
• 15. 既往抗肿瘤治疗所致不良反应严重程度未恢复至≤1级（根据不良事件通用术语标准[CTCAE] 5.0），研究者已判定为无安全性风险的脱发等毒性除外。
• 16. 当前需抗病毒治疗，或首次使用试验药物前2周内使用过抗病毒药物。
• 17. 研究给药前4周内接种过任何用于传染病预防的活病毒疫苗者。 活疫苗示例包括但不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。 注射用流感疫苗一般为灭活病毒疫苗，允许接种；但鼻用流感疫苗（如FluMisT®）为减毒活疫苗，不允许接种。
• 18. 试验给药前14天内接受过全身性糖皮质激素（泼尼松>10mg或等效剂量同类药物）或其他免疫抑制剂者必须排除。 除外情况包括：局部、眼部、关节内、鼻内或吸入用糖皮质激素治疗；短期预防性糖皮质激素使用（如预防造影剂过敏）。
• 19. 严重过敏史或过敏体质者。
• 20. 有异基因造血干细胞移植或器官移植史者必须排除。
• 21. 研究者认为不适合入组的其他情况。