Säkerhet, tolerabilitet och preliminär effekt av KD01 via intravesikal instillering vid urinblåsecancer (BC)

Inklusionskriterier:

• 1.Fas Ia inkluderar patienter med histopatologiskt bekräftad icke-muskelinvasiv urinblåsecancer (NMIBC) med högriskstratifiering (inklusive extremt hög risk). Högriskstratifieringskriterier definieras som G3/hög gradiga tumörer som uppfyller något av följande kriterier: carcinoma in situ (CIS); stadium T1; diameter>3 cm; multipla tumörer; eller återkommande tumörer. Fas Ib Kohort A inkluderar BCG-oresponsiva NMIBC-patienter med carcinoma in situ [CIS], med eller utan Ta/T1-stadiumsläsioner, medan Kohort B inkluderar histopatologiskt bekräftad muskelinvasiv urinblåsecancer (cT2-4aN0-1M0). Obs: BCG-orespons definieras som att uppfylla något av följande kriterier: 1. Persistent eller återkommande CIS inom 12 månader efter fullbordad adekvat BCG-behandling; 2. Återkomst av hög gradig Ta/Tl-sjukdom inom 6 månader efter fullbordad adekvat BCG-behandling; 3. Hög gradig T1-sjukdom vid första utvärdering efter induktions-BCG-behandling. (Adekvat BCG-behandling definieras som: Fullfölj minst 5 av 6 doser i den initiala induktionskuren plus 2 av 6 doser från den andra induktionskuren, eller 2 doser från 3-dos underhållskuren.)
• 2.Förutom Fas Ib Kohort B måste deltagare antingen vara medicinskt olämpliga för radikal cystektomi enligt urologers bedömning eller ha avböjt ingreppet.
• 3.Ålder 18 till 75 (inklusive 18 och 75).
• 4.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestationsstatus (PS) poäng 0 till 1.
• 5.Uppskattad överlevnadstid är ≥2 år.6.Ingen dysfunktion av större organ, inklusive men inte begränsat till hematopoetisk funktion samt hjärt-, lung-, levers- och njurfunktion.

Hematologiskt system (ingen historia av blodtransfusion eller hematopoetisk tillväxtfaktorbehandling inom 14 dagar)

1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L
2. Trombocyter (PLT) ≥75×10⁹/L
3. Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L

Leverfunktion

1. Totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5× övre gränsvärdet (ULN)
2. Alaninaminotransferas (ALT) ≤3×ULN
3. Aspartataminotransferas (AST) ≤3×ULN

Njurfunktion

1. Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN
2. Kreatininclearance (Ccr) (Beräkning krävs endast om kreatinin överstiger 1,5×ULN) >50 ml/min (beräknad med Cockcroft-Gault formel)

Koagulationsfunktion

1. Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5×ULN

2. Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5×ULN

   • 7.Premenopausala patienter måste ha negativt blodgraviditetstest under screeningsperioden; de måste samtycka till att använda tillförlitliga preventivmedel (barriärpreventivmetod eller avhållsamhet) med sina partners under försöket och i minst 6 månader efter sista dosen.
   • 8.Patienter måste ge informerat samtycke till försöket och frivilligt underteckna ett skriftligt informerat samtyckesformulär innan deltagande i försöket.

Exklusionskriterier:

• 1.Tecken på metastaserande sjukdom, eller multipla positiva regionala lymfknutor i det sanna bäckenet, eller positiva lymfknutor i arteria iliaca communis vid screeningsbesöket. Åtföljd av hydronefros.
• 2.Fått extern strålbehandling av bäckenet inom 5 år.
• 3.Tidigare behandling med adenovirusbaserade terapier (t.ex. onkolitisk adenovirus, CanSinos Ad5-nCoV COVID-19-vaccin).
• 4.Symtomatisk urinvägsinfektion eller bakteriell cystit (patienter kan inkluderas i studien när behandlingen är tillfredsställande).
• 5.Kliniskt signifikant och oförklarad förhöjning av lever- eller njurfunktionsmarkörer.
• 6.Kvinnor som är gravida eller ammar eller vägrar att använda preventivmedel när som helst under studien; manliga patienter som inte är villiga att använda effektiva preventivmedel.
• 7.Historia av malignitet i ett annat organsystem under de senaste 5 åren, som forskaren anser kan störa genomförandet av studien eller kräver systemisk studiebehandling för maligniteten.
• 8.Patienter som inte kan tolerera intravesikal instillation i 1 timme eller urinblåseoperation.
• 9.Förutom omedelbar postoperativ instillation efter TURBT måste patienter som fått antitumörbehandlingar (inklusive kemoterapi, strålbehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, immunterapi etc.) inom 4 veckor före första studieläkemedelsadministration uteslutas. Specifikt måste patienter som använt nitrosoureapreparat eller mitomycin C inom 6 veckor före initial studieläkemedelsadministration uteslutas. Patienter som använt oral fluorouracil och småmolekylära målinriktade läkemedel inom 2 veckor före första administrationen av studieläkemedlet eller inom 5 halveringstider av läkemedlen (vilket som är längre) måste uteslutas. Patienter som använt TCM med antitumörindikationer inom 2 veckor före första administrationen måste uteslutas.

• 10.Historia av svåra kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till:

  1. Svåra hjärtrytm- eller ledningsabnormaliteter, såsom ventrikulära arytmier som kräver klinisk intervention, eller andra- till tredjegrads atrioventrikulärt block;
  2. I vila är QTcF (beräknad från 12-avlednings EKG) ≥460 ms.
  3. Akut koronart syndrom, kongestiv hjärtsvikt, aortadissektion, stroke eller andra kardiovaskulära och cerebrovaskulära händelser av grad 3 eller högre inträffade inom 6 månader före första administrationen;
  4. Patienter med NYHA klass ≥II eller vänsterkammarutkastningsfraktion (LVEF) <50%, eller de med strukturell hjärtsjukdom bedömd som högrisk av andra forskare.
  5. Hypertoni som inte är kliniskt kontrollerad.
• 11.Patienter med autoimmuna sjukdomar, eller immunsystemdysfunktion, eller efter organtransplantation.
• 12.Patienter med aktiv infektion, eller de som kräver systemisk antiinfektiv terapi (rutinmässig profylaktisk antiinfektiv terapi på kliniska prövningsplatsen exkluderas), eller de med oförklarad feber >38,5°C under screening.
• 13.Patienter med positiva HIV-antikroppar (HIV-Ab) eller Treponema pallidum-antikroppar; de med aktiv hepatit B (HBsAg-positiv med HBV-DNA>500 IU/ml eller över klinisk prövningsinstitutions nedre detektionsgräns [endast om nedre detektionsgränsen överstiger 500 IU/ml]); och de med aktiv hepatit C (HCV-positiva men HCV-RNA under klinisk prövningsinstitutions nedre detektionsgräns är berättigade). Patienter som får profylaktisk antiviral terapi annan än interferon är också berättigade.
• 14.Patienter med okontrollerade kramper, centrala nervsystemstörningar eller psykos med förlust av kognitiv förmåga.
• 15.Svårighetsgraden av biverkningar från tidigare antitumörbehandlingar har inte återhämtat sig till ≤Nivå 1 (enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0), förutom toxiciteter som håravfall som forskare har bedömt vara icke-säkerhetsrisker.
• 16.Antiviral terapi krävs för närvarande, eller antivirala läkemedel användes inom 2 veckor före första användningen av försöksläkemedlet.
• 17.Deltagare som fått något levande virusvaccin för infektionssjukdomsprevention inom 4 veckor före studieläkemedelsadministration. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till: mässling, påssjuka, röda hund, vattkoppor/bältros (varicella), gul feber, rabies, BCG och tyfoidvacciner. Influensavacciner för injektion är generellt inaktiverade virusvacciner och tillåts; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMisT®) levande försvagade vacciner och tillåts inte.
• 18.Patienter som fått systemiska glukokortikoider (prednison>10 mg eller ekvivalenta doser av liknande läkemedel) eller andra immunosuppressiva läkemedel inom 14 dagar före försöksläkemedelsadministration måste uteslutas. Undantag inkluderar: topisk, okulär, intraartikulär, intranasal eller inhalerad glukokortikoidbehandling; och kortvarig profylaktisk glukokortikoidanvändning (t.ex. för att förhindra kontrastmedelsallergier).
• 19.Patienter med svår allergihistoria eller allergisk konstitution.
• 20.Patienter med historia av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation eller organtransplantation måste uteslutas.
• 21.Andra omständigheter som forskaren bedömer olämpliga för inkludering.