Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit von KD01 durch intravesikale Instillation bei Blasenkrebs (BC)

Einschlusskriterien:

• 1. In Phase Ia werden histopathologisch bestätigte Patienten mit nicht-muskelinvasivem Harnblasenkrebs (NMIBC) mit Hochrisikostratifizierung (einschließlich extrem hohem Risiko) aufgenommen. Die Kriterien für die Hochrisikostratifizierung sind definiert als G3-/Hochgrad-Tumoren, die eines der folgenden Kriterien erfüllen: Carcinoma in situ (CIS); Stadium T1; Durchmesser>3 cm; multiple Tumoren; oder rezidivierende Tumoren. In Phase Ib wird Kohorte A BCG-unresponsive NMIBC-Patienten mit Carcinoma in situ [CIS], mit oder ohne Ta/T1-Läsionen, einschließen, während Kohorte B histopathologisch bestätigten muskelinvasiven Harnblasenkrebs (cT2-4aN0-1M0) einschließen wird.Hinweis: BCG-Nichtansprechen ist definiert als Erfüllung eines der folgenden Kriterien: 1. Persistierendes oder rezidivierendes CIS innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adäquaten BCG-Behandlung; 2. Rezidiv einer hochgradigen Ta/Tl-Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer adäquaten BCG-Behandlung; 3. Hochgradige T1-Erkrankung bei der ersten Bewertung nach der Induktions-BCG-Behandlung. (Adäquate BCG-Behandlung ist definiert als: Mindestens 5 von 6 Dosen im initialen Induktionskurs vollständig. plus 2 von 6 Dosen aus dem zweiten Induktionskurs oder 2 Dosen aus dem 3-Dosen-Erhaltungskurs.)
• 2. Mit Ausnahme von Phase Ib Kohorte B müssen Teilnehmer entweder medizinisch für eine radikale Zystektomie als ungeeignet von Urologen eingestuft sein oder den Eingriff abgelehnt haben.
• 3. Alter 18 bis 75 (einschließlich 18 und 75).
• 4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) Score von 0 bis 1.
• 5. Geschätzte Überlebenszeit ≥2 Jahre.6. Keine Dysfunktion der Hauptorgane, einschließlich, aber nicht beschränkt auf hämatopoetische Funktion und Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenfunktion.

Hämatologisches System (keine Vorgeschichte von Bluttransfusion oder hämatopoetischem Wachstumsfaktor innerhalb von 14 Tagen)

1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC)≥1,5×10⁹/L
2. Thrombozyten (PLT)≥75×10⁹/L
3. Hämoglobin (Hb)≥90g/L

Leberfunktion

1. Gesamtbilirubin (TBIL)≤1,5×oberer Grenzwert (ULN)
2. Alanin-Aminotransferase (ALT)≤3×ULN
3. Aspartat-Aminotransferase (AST)≤3×ULN

Nierenfunktion

1. Kreatinin (Cr)≤1,5×ULN
2. Kreatinin-Clearance (Ccr) (Berechnung nur erforderlich, wenn Kreatinin 1,5×ULN überschreitet)>50 mL/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel)

Gerinnungsfunktion

1. Aktivierte Partielle Thromboplastinzeit (APTT)≤1,5×ULN

2. International Normalized Ratio (INR)≤1,5×ULN

   • 7. Prämenopausale Patientinnen müssen während des Screeningzeitraums einen negativen Schwangerschaftsbluttest haben; sie müssen während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis zuverlässige Verhütungsmethoden (Barriereverhütung oder Enthaltsamkeit) mit ihren Partnern anwenden.
   • 8. Patienten müssen vor der Teilnahme an der Studie eine informierte Einwilligung zur Studie geben und freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Nachweis von metastasierter Erkrankung oder multiplem regionalem Lymphknotenbefall im kleinen Becken oder Befall der gemeinsamen Iliakallymphknoten beim Screening-Besuch. Begleitet von Hydronephrose.
• 2. Beckenexterne Strahlentherapie innerhalb von 5 Jahren erhalten.
• 3. Vorherige Behandlung mit adenovirusbasierten Therapien (z.B. onkolytisches Adenovirus, CanSinos Ad5-nCoV COVID-19-Impfstoff).
• 4. Symptomatische Harnwegsinfektion oder bakterielle Zystitis (Patienten können nach zufriedenstellender Behandlung in die Studie aufgenommen werden).
• 5. Klinisch signifikante und ungeklärte Erhöhung von Leber- oder Nierenfunktionsmarkern.
• 6. Schwangere oder stillende Frauen oder solche, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie die Verhütung ablehnen; männliche Patienten, die nicht bereit sind, wirksame Verhütung anzuwenden.
• 7. Vorgeschichte von Malignomen in einem anderen Organsystem in den letzten 5 Jahren, von denen der Prüfarzt glaubt, dass sie die Durchführung der Studie beeinträchtigen oder eine systemische Studientherapie für das Malignom erfordern könnten.
• 8. Patienten, die eine intravesikale Instillation für 1 Stunde oder eine Blasenoperation nicht tolerieren können.
• 9. Abgesehen von der sofortigen postoperativen Instillation nach TURBT müssen Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments antitumoröse Behandlungen (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, biologischer Therapie, endokriner Therapie, zielgerichteter Therapie, Immuntherapie usw.) erhalten haben, ausgeschlossen werden. Insbesondere müssen Patienten, die innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments Nitrosoharnstoff-Medikamente oder Mitomycin C verwendet haben, ausgeschlossen werden. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten der Medikamente (je nachdem, was länger ist) orale Fluorouracil- und kleinstmolekulare zielgerichtete Medikamente verwendet haben, müssen ausgeschlossen werden. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung TCMs mit antitumoralen Indikationen verwendet haben, müssen ausgeschlossen werden.

• 10. Vorgeschichte schwerer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Schwere Herzrhythmus- oder Leitungsstörungen, wie ventrikuläre Arrhythmien, die klinische Intervention erfordern, oder atrioventrikuläre Blockaden zweiten bis dritten Grades;
  2. In Ruhe ist der QTcF (berechnet aus dem 12-Kanal-EKG) ≥460ms.
  3. Akutes Koronarsyndrom, kongestive Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse von Grad 3 oder höher innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung;
  4. Patienten mit NYHA-Klasse ≥II oder linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) <50%, oder solche mit struktureller Herzerkrankung, die von anderen Forschern als hochriskant eingestuft wird.
  5. Klinisch nicht kontrollierte Hypertonie.
• 11. Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder Immunsystemdysfunktion oder nach Organtransplantation.
• 12. Patienten mit aktiver Infektion oder solche, die eine systemische antiinfektive Therapie benötigen (routinemäßige prophylaktische antiinfektive Therapie am klinischen Prüfort ist ausgeschlossen), oder solche mit ungeklärtem Fieber >38,5°C während des Screenings.
• 13. Patienten mit positiven HIV-Antikörpern (HIV-Ab) oder Treponema-pallidum-Antikörpern; solche mit aktiver Hepatitis B (HBsAg-positiv mit HBV-DNA>500 IU/ml oder über der unteren Nachweisgrenze der klinischen Prüfeinrichtung [nur wenn die untere Nachweisgrenze 500 IU/ml überschreitet]); und solche mit aktiver Hepatitis C (HCV-positiv, aber HCV-RNA unter der unteren Nachweisgrenze der klinischen Prüfeinrichtung sind berechtigt). Patienten, die andere prophylaktische antivirale Therapien als Interferon erhalten, sind ebenfalls berechtigt.
• 14. Patienten mit unkontrollierten Krampfanfällen, Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder Psychosen mit Verlust der kognitiven Fähigkeit.
• 15. Die Schwere der Nebenwirkungen von vorherigen antitumoralen Behandlungen hat sich nicht auf ≤Grad 1 (gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0) erholt, außer Toxizitäten wie Haarausfall, die von Forschern als keine Sicherheitsrisiken eingestuft wurden.
• 16. Derzeit erforderliche antivirale Therapie oder Verwendung von antiviralen Medikamenten innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Anwendung des Prüfmedikaments.
• 17. Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments irgendeinen Lebendvirusimpfstoff zur Infektionsprävention erhalten haben. Beispiele für Lebendimpfstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Masern, Mumps, Röteln, Windpocken/Herpes zoster (Varizellen), Gelbfieber, Tollwut, BCG und Typhus-Impfstoffe. Injektionsinfluenza-Impfstoffe sind in der Regel inaktivierte Virusimpfstoffe und erlaubt; jedoch sind nasale Influenza-Impfstoffe (z.B. FluMisT®) lebendabgeschwächte Impfstoffe und nicht erlaubt.
• 18. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Prüfmedikaments systemische Glukokortikoide (Prednison>10mg oder äquivalente Dosen ähnlicher Medikamente) oder andere Immunsuppressiva erhalten haben, müssen ausgeschlossen werden. Ausnahmen umfassen: topische, okuläre, intraartikuläre, nasale oder inhalative Glukokortikoidbehandlungen; und kurzfristige prophylaktische Glukokortikoidanwendung (z.B. zur Prävention von Kontrastmittelallergien).
• 19. Patienten mit schwerer Allergievorgeschichte oder allergischer Konstitution.
• 20. Patienten mit Vorgeschichte von allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder Organtransplantation müssen ausgeschlossen werden.
• 21. Andere Umstände, die der Prüfarzt für eine Aufnahme als ungeeignet erachtet.