Sikkerhed, Tålelighed og Foreløbig Effektivitet af KD01 Via Intravesikal Installation ved Blærecancer (BC)

Inklusionskriterier:

• 1. Fase Ia vil omfatte patienter med histopatologisk bekræftet ikke-muskelinvasiv blærecancer (NMIBC) med højrisikostratificering (herunder ekstremt høj risiko). Højrisikostratificeringskriterier defineres som G3/højgradige tumorer, der opfylder et af følgende kriterier: carcinoma in situ (CIS); stadium T1; diameter>3 cm; multiple tumorer; eller tilbagevendende tumorer. Fase Ib Kohorte A vil omfatte BCG-uansvarlige NMIBC-patienter med carcinoma in situ [CIS], med eller uden Ta/T1-stadie læsioner, mens Kohorte B vil omfatte histopatologisk bekræftet muskelinvasiv blærecancer (cT2-4aN0-1M0).Bemærk: BCG-ikke-respons defineres som opfyldelse af et af følgende kriterier: 1. Vedvarende eller tilbagevendende CIS inden for 12 måneder efter gennemført tilstrækkelig BCG-behandling; 2. Tilbagefald af højgradig Ta/Tl-sygdom inden for 6 måneder efter gennemført tilstrækkelig BCG-behandling; 3. Højgradig T1-sygdom ved første evaluering efter induktions-BCG-behandling. (Tilstrækkelig BCG-behandling defineres som: Fuldførelse af mindst 5 ud af 6 doser i det indledende induktionsforløb plus 2 ud af 6 doser fra det andet induktionsforløb, eller 2 doser fra det 3-dosis vedligeholdelsesforløb.)
• 2. Med undtagelse af Fase Ib Kohorte B skal deltagerne enten være medicinsk uegnede til radikal cystektomi som bestemt af urologer eller have afvist proceduren.
• 3. Alder 18 til 75 (herunder 18 og 75).
• 4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) score på 0 til 1.
• 5. Anslået overlevelsesestid er ≥2 år.6. Ingen dysfunktion af større organer, herunder men ikke begrænset til hæmatopoietisk funktion samt hjerte-, lunge-, lever- og nyrefunktion.

Hæmatologisk system (ingen historie for blodtransfusion eller hæmatopoietisk vækstfaktorbehandling inden for 14 dage)

1. Absolut neutrofiltal (ANC)≥1,5×10⁹/L
2. Blodplader (PLT)≥75×10⁹/L
3. Hæmoglobin (Hb)≥90g/L

Leverfunktion

1. Total bilirubin (TBIL)≤1,5× øvre grænse (ULN)
2. Alaninaminotransferase (ALT)≤3×ULN
3. Aspartataminotransferase (AST)≤3×ULN

Nyrefunktion

1. Kreatinin (Cr)≤1,5×ULN
2. Kreatininclearance (Ccr) (beregning kun påkrævet, hvis kreatinin overstiger 1,5×ULN)>50 mL/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)

Koagulationsfunktion

1. Aktiveret Partial Tromboplastin Tid (APTT)≤1,5×ULN

2. International Normaliseret Ratio (INR)≤1,5×ULN

   • 7. Præmenopausale patienter skal have en negativ blodgraviditetstest i screeningsperioden; de skal acceptere at bruge pålidelige præventionsmetoder (barrieremetode eller afholdenhed) med deres partnere under forsøget og i mindst 6 måneder efter sidste dosis.
   • 8. Patienter skal give informeret samtykke til forsøget og frivilligt underskrive et skriftligt informeret samtykkeformular inden deltagelse i forsøget.

Eksklusionskriterier:

• 1. Tegn på metastatisk sygdom, eller multiple positive regionale lymfeknuder i det sande bækken, eller positive lymfeknuder i arteria iliaca communis ved screeningsbesøget. Ledsaget af hydronefrose.
• 2. Modtaget ekstern stråleterapi i bækkenet inden for 5 år.
• 3. Tidligere behandling med adenovirusbaserede terapier (f.eks. onkolitisk adenovirus, CanSinos Ad5-nCoV COVID-19-vaccine).
• 4. Symptomatisk urinvejsinfektion eller bakteriell cystitis (patienter kan indgå i studiet, når behandlingen er tilfredsstillende).
• 5. Klinisk signifikant og uforklaret forhøjelse af lever- eller nyrefunktionsmarkører.
• 6. Kvinder, der er gravide eller ammer, eller som nægter at bruge prævention på noget tidspunkt under studiet; mandlige patienter, der ikke er villige til at bruge effektiv prævention.
• 7. En historie for malignitet i et andet organsystem inden for de sidste 5 år, som undersøgeren mener kan forstyrre gennemførelsen af studiet eller kræver systemisk studiebehandling for maligniteten.
• 8. Patienter, der ikke kan tolerere intravesikal installation i 1 time eller blæreoperation.
• 9. Ud over umiddelbar postoperativ installation efter TURBT skal patienter, der har modtaget anti-tumorbehandlinger (herunder kemoterapi, stråleterapi, biologisk terapi, endokrin terapi, målrettet terapi, immunterapi osv.) inden for 4 uger før første studielægemiddelsadministration, udelukkes. Specifikt skal patienter, der har brugt nitrosourea-lægemidler eller mitomycin C inden for 6 uger før indledende studielægemiddelsadministration, udelukkes. Patienter, der har brugt oral fluorouracil og småmolekylære målrettede lægemidler inden for 2 uger før første administration af studielægemidlet eller inden for 5 halveringstider af lægemidlerne (afhængigt af hvad der er længst), skal udelukkes. Patienter, der har brugt TCM'er med anti-tumorindikationer inden for 2 uger før første administration, skal udelukkes.

• 10. Historik for alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til:

  1. Alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormaliteter, såsom ventrikulære arytmier, der kræver klinisk intervention, eller anden- til tredjegrads atrioventrikulært blok;
  2. I hvile er QTcF (beregnet fra 12-leds EKG) ≥460ms.
  3. Akut koronart syndrom, kongestivt hjertesvigt, aortadissektion, slagtilfælde eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser af grad 3 eller derover indtruffet inden for 6 måneder før første administration;
  4. Patienter med NYHA klasse ≥II eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50%, eller dem med strukturel hjertesygdom anset for højrisiko af andre forskere.
  5. Hypertension, der ikke er klinisk kontrolleret.
• 11. Patienter med autoimmune sygdomme, eller immunsystemdysfunktion, eller efter organtransplantation.
• 12. Patienter med aktiv infektion, eller som kræver systemisk anti-infektiv terapi (rutinemæssig profylaktisk anti-infektiv terapi på klinisk forsøgssted er undtaget), eller med uforklaret feber >38,5℃ under screening.
• 13. Patienter med positive HIV-antistoffer (HIV-Ab) eller Treponema pallidum-antistoffer; dem med aktiv hepatitis B (HBsAg-positiv med HBV-DNA>500 IU/ml eller over klinisk forsøgsinstitutions nedre detektionsgrænse [kun hvis nedre detektionsgrænse overstiger 500 IU/ml]); og dem med aktiv hepatitis C (HCV-positiv, men HCV-RNA under klinisk forsøgsinstitutions nedre detektionsgrænse er berettigede). Patienter, der modtager profylaktisk antiviral terapi bortset fra interferon, er også berettigede.
• 14. Patienter med ukontrollerede kramper, centrale nervesystemforstyrrelser eller psykose med tab af kognitive evner.
• 15. Alvorligheden af bivirkninger fra tidligere anti-tumorbehandlinger er ikke genoprettet til ≤Niveau 1 (ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0), bortset fra toksiciteter som hårtab, som forskere har fastslået ikke udgør sikkerhedsrisici.
• 16. Antiviral terapi er i øjeblikket påkrævet, eller antivirale lægemidler blev brugt inden for 2 uger før første brug af forsøgslægemidlet.
• 17. Deltagere, der modtog enhver levende virusvaccine til forebyggelse af infektionssygdomme inden for 4 uger før studielægemiddelsadministration. Eksempler på levende vacciner inkluderer, men er ikke begrænset til: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/herpes zoster (varicella), gul feber, rabies, BCG og tyfusvacciner. Influenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede virusvacciner og er tilladt; intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMisT®) er dog levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• 18. Patienter, der har modtaget systemiske glukokortikoider (prednison>10mg eller ækvivalente doser af lignende lægemidler) eller andre immunsuppressiva inden for 14 dage før forsøgslægemiddelsadministration, skal udelukkes. Undtagelser inkluderer: topisk, okulær, intraartikulær, intranasal eller inhaleret glukokortikoidbehandling; og kortvarig profylaktisk glukokortikoidbrug (f.eks. til forebyggelse af kontrastmiddelallergier).
• 19. Patienter med alvorlig allergihistorik eller allergisk konstitution.
• 20. Patienter med en historie for allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller organtransplantation skal udelukkes.
• 21. Andre omstændigheder, som undersøgeren anser for uegnet til inddragelse.