Sécurité, tolérabilité et efficacité préliminaire du KD01 par instillation intravésicale dans le cancer de la vessie (CV)

Critères d'inclusion :

• 1. La Phase Ia inclura des patients atteints d'un cancer de la vessie non infiltrant le muscle (CBNIM) confirmé histopathologiquement avec une stratification à haut risque (y compris un risque extrêmement élevé). Les critères de stratification à haut risque sont définis comme des tumeurs de grade G3/haut grade répondant à l'un des critères suivants : carcinome in situ (CIS) ; stade T1 ; diamètre > 3 cm ; tumeurs multiples ; ou tumeurs récurrentes. La Cohorte A de la Phase Ib inclura des patients atteints de CBNIM non répondeurs au BCG avec carcinome in situ [CIS], avec ou sans lésions au stade Ta/T1, tandis que la Cohorte B inclura des patients atteints d'un cancer de la vessie infiltrant le muscle (cT2-4aN0-1M0) confirmé histopathologiquement. Remarque : La non-réponse au BCG est définie comme répondant à l'un des critères suivants : 1. CIS persistant ou récurrent dans les 12 mois suivant la fin d'un traitement adéquat au BCG ; 2. Récidive d'une maladie de haut grade Ta/T1 dans les 6 mois suivant la fin d'un traitement adéquat au BCG ; 3. Maladie de haut grade T1 lors de la première évaluation après un traitement d'induction au BCG. (Un traitement adéquat au BCG est défini comme : Avoir complété au moins 5 des 6 doses du traitement d'induction initial. plus 2 des 6 doses du deuxième traitement d'induction, ou 2 doses du traitement d'entretien de 3 doses.)
• 2. À l'exception de la Cohorte B de la Phase Ib, les participants doivent soit être médicalement inéligibles à une cystectomie radicale selon l'évaluation des urologues, soit avoir refusé la procédure.
• 3. Âge de 18 à 75 ans (inclus).
• 4. Score de statut fonctionnel (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
• 5. Temps de survie estimé ≥ 2 ans. 6. Aucun dysfonctionnement des principaux organes, y compris mais sans s'y limiter, la fonction hématopoïétique et les fonctions cardiaque, pulmonaire, hépatique et rénale.

Système hématologique (aucun antécédent de transfusion sanguine ou de traitement par facteur de croissance hématopoïétique dans les 14 jours)

1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
2. Plaquettes (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L
3. Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L

Fonction hépatique

1. Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure (LS)
2. Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × LS
3. Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LS

Fonction rénale

1. Créatinine (Cr) ≤ 1,5 × LS
2. Clairance de la créatinine (Ccr) (calcul requis uniquement si la créatinine dépasse 1,5 × LS) > 50 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault)

Fonction de coagulation

1. Temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 × LS

2. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LS

   • 7. Les patientes préménopausées doivent avoir un test sanguin de grossesse négatif pendant la période de dépistage ; elles doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives fiables (méthode contraceptive barrière ou abstinence) avec leurs partenaires pendant l'essai et pendant au moins 6 mois après la dernière dose.
   • 8. Les patients doivent donner leur consentement éclairé à l'essai et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé écrit avant de participer à l'essai.

Critères d'exclusion :

• 1. Preuve de maladie métastatique, ou positivité multiple des ganglions lymphatiques régionaux dans le vrai bassin, ou positivité des ganglions lymphatiques iliaques communs lors de la visite de dépistage. Accompagné d'hydronéphrose.
• 2. Avoir reçu une radiothérapie externe pelvienne dans les 5 ans.
• 3. Traitement antérieur par des thérapies à base d'adénovirus (par exemple, adénovirus oncolytique, vaccin COVID-19 Ad5-nCoV de CanSino).
• 4. Infection urinaire symptomatique ou cystite bactérienne (les patients peuvent entrer dans l'étude une fois le traitement satisfaisant).
• 5. Élévation cliniquement significative et inexpliquée des marqueurs de fonction hépatique ou rénale.
• 6. Femmes enceintes ou allaitantes ou refusant d'utiliser une contraception à tout moment pendant l'étude ; patients masculins ne souhaitant pas utiliser une contraception efficace.
• 7. Antécédent de malignité dans un autre système organique au cours des 5 dernières années, que l'investigateur estime susceptible d'interférer avec la conduite de l'étude ou nécessitant un traitement systémique pour la malignité.
• 8. Patients ne pouvant tolérer une instillation intravésicale pendant 1 heure ou une chirurgie de la vessie.
• 9. En plus de l'instillation postopératoire immédiate après TURBT, les patients ayant reçu des traitements anti-tumoraux (y compris chimiothérapie, radiothérapie, thérapie biologique, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, immunothérapie, etc.) dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament de l'étude doivent être exclus. Plus précisément, les patients ayant utilisé des médicaments nitrosourée ou de la mitomycine C dans les 6 semaines précédant l'administration initiale du médicament de l'étude doivent être exclus. Les patients ayant utilisé du fluorouracile oral et des médicaments ciblés à petites molécules dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament de l'étude ou dans les 5 demi-vies des médicaments (selon la plus longue période) doivent être exclus. Les patients ayant utilisé des médicaments traditionnels chinois (MTC) avec des indications anti-tumorales dans les 2 semaines précédant la première administration doivent être exclus.

• 10. Antécédents de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, y compris mais sans s'y limiter :

  1. Anomalies sévères du rythme ou de la conduction cardiaque, telles que des arythmies ventriculaires nécessitant une intervention clinique, ou un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré ;
  2. Au repos, le QTcF (calculé à partir d'un ECG à 12 dérivations) est ≥ 460 ms.
  3. Syndrome coronarien aigu, insuffisance cardiaque congestive, dissection aortique, accident vasculaire cérébral ou autres événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires de grade 3 ou supérieur survenus dans les 6 mois précédant la première administration ;
  4. Patients avec une classe NYHA ≥ II ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, ou ceux avec une cardiopathie structurelle jugée à haut risque par d'autres chercheurs.
  5. Hypertension non contrôlée cliniquement.
• 11. Patients atteints de maladies auto-immunes, ou d'un dysfonctionnement du système immunitaire, ou après une transplantation d'organe.
• 12. Patients avec une infection active, ou ceux nécessitant un traitement anti-infectieux systémique (les traitements prophylactiques anti-infectieux de routine sur le site de l'essai clinique sont exclus), ou ceux avec une fièvre inexpliquée > 38,5 °C pendant le dépistage.
• 13. Patients avec des anticorps anti-VIH (VIH-Ab) ou des anticorps anti-Tréponème pâle positifs ; ceux avec une hépatite B active (AgHBs positif avec ADN-VHB > 500 UI/ml ou au-dessus de la limite inférieure de détection de l'institution de l'essai clinique [uniquement si la limite inférieure de détection dépasse 500 UI/ml]) ; et ceux avec une hépatite C active (positifs au VHC mais avec ARN-VHC en dessous de la limite inférieure de détection de l'institution de l'essai clinique sont éligibles). Les patients recevant un traitement antiviral prophylactique autre que l'interféron sont également éligibles.
• 14. Patients avec des convulsions non contrôlées, des troubles du système nerveux central ou une psychose avec perte de capacité cognitive.
• 15. La gravité des réactions indésirables des traitements anti-tumoraux antérieurs ne s'est pas rétablie à ≤ Niveau 1 (selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) 5.0), sauf pour les toxicités telles que la perte de cheveux que les chercheurs ont déterminées comme ne présentant pas de risques pour la sécurité.
• 16. Un traitement antiviral est actuellement requis, ou des médicaments antiviraux ont été utilisés dans les 2 semaines précédant la première utilisation du médicament de l'essai.
• 17. Participants ayant reçu tout vaccin à virus vivant pour la prévention des maladies infectieuses dans les 4 semaines précédant l'administration du médicament de l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, sans s'y limiter : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, BCG et vaccins contre la typhoïde. Les vaccins antigrippaux injectables sont généralement des vaccins à virus inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, FluMisT®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• 18. Les patients ayant reçu des glucocorticostéroïdes systémiques (prednisone > 10 mg ou doses équivalentes de médicaments similaires) ou d'autres immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'administration du médicament de l'essai doivent être exclus. Les exceptions incluent : les traitements par glucocorticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux ou inhalés ; et l'utilisation prophylactique à court terme de glucocorticostéroïdes (par exemple, pour prévenir les allergies aux agents de contraste).
• 19. Patients avec des antécédents d'allergie grave ou une constitution allergique.
• 20. Les patients avec des antécédents de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou de transplantation d'organe doivent être exclus.
• 21. Autres circonstances que l'investigateur juge inappropriées pour l'inclusion.