Turvallisuus, sietokyky ja alustava teho KD01:lle intravesikaalisen instillauksen kautta virtsarakon syövässä (BC)

Ottamiskriteerit:

• 1. Vaiheeseen Ia otetaan histopatologisesti vahvistetut ei-lihasinvasiivisen virtsarakon syövän (NMIBC) potilaat, joilla on korkean riskin luokitus (mukaan lukien erittäin korkean riskin). Korkean riskin luokituskriteerit määritellään G3/korkean asteen kasvaimiksi, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä: carcinoma in situ (CIS); vaihe T1; halkaisija >3 cm; useita kasvaimia; tai toistuvat kasvaimet. Vaiheessa Ib Kohortti A otetaan BCG:lle vasteettomat NMIBC-potilaat, joilla on carcinoma in situ [CIS], Ta/T1-vaiheen leesioilla tai ilman, kun taas Kohortti B sisältää histopatologisesti vahvistetut lihasinvasiivisen virtsarakon syövän (cT2-4aN0-1M0). Huomio: BCG-vasteettomuus määritellään täyttävän minkä tahansa seuraavista kriteereistä: 1. Pysyvä tai toistuva CIS 12 kuukauden kuluessa riittävän BCG-hoidon suorittamisesta; 2. Korkean asteen Ta/Tl-taudin uusiutuminen 6 kuukauden kuluessa riittävän BCG-hoidon suorittamisesta; 3. Korkean asteen T1-tauti ensimmäisessä arvioinnissa induktio-BCG-hoidon jälkeen. (Riittävä BCG-hoito määritellään: Vähintään 5/6 annosta alkuperäisestä induktiokurssista plus 2/6 annosta toisesta induktiokurssista tai 2 annosta 3-annoksen ylläpitokurssista.)
• 2. Lukuun ottamatta Vaiheen Ib Kohorttia B, osallistujien on oltava joko lääketieteellisesti radikaalileikkauksen soveltumattomia urologien määrittämänä tai heidän on kieltäytyneet toimenpiteestä.
• 3. Ikä 18–75 vuotta (mukaan lukien 18 ja 75).
• 4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) -pistemäärä 0–1.
• 5. Arvioitu elinaika ≥2 vuotta.6. Ei pääelinten toimintahäiriöitä, mukaan lukien mutta ei rajoittuen verenmuodostuskykyyn sekä sydämen, keuhkojen, maksan ja munuaisten toimintaan.

Verenmuodostusjärjestelmä (ei verensiirtoa tai verenmuodostuskasvutekijähoitoa 14 päivän sisällä)

1. Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) ≥1,5×10⁹/l
2. Verihiutaleet (PLT) ≥75×10⁹/l
3. Hemoglobiini (Hb) ≥90 g/l

Maksan toiminta

1. Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5× yläraja (ULN)
2. Alaniamiinitransferaasi (ALT) ≤3×ULN
3. Aspartaattiamiinotransferaasi (AST) ≤3×ULN

Munuaisten toiminta

1. Kreatiniini (Cr) ≤1,5×ULN
2. Kreatiniinin puhdistuma (Ccr) (laskenta tarvitaan vain, jos kreatiniini ylittää 1,5×ULN) >50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla)

Hyytymistoiminta

1. Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5×ULN
2. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5×ULN
   • 7. Esimenopausaalisilla potilailla on oltava negatiivinen veriraskaudentesti seulontajaksolla; heidän on suostuttava käyttämään luotettavia ehkäisykeinoja (esteellinen ehkäisy tai pidättyminen) kumppaninsa kanssa kokeilun aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen.
   • 8. Potilaiden on annettava tietoon perustuva suostumus kokeiluun ja allekirjoitettava vapaaehtoisesti kirjallinen tietoon perustuvan suostumuksen lomake ennen osallistumista kokeiluun.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Todisteita etäpesäkkeistä tai useista alueellisista imusolmukkeista, jotka ovat positiivisia oikeassa lantiossa, tai yhteisen lantioluun imusolmukkeiden positiivisuus seulontatarkastuksessa. Mukana hydronefroosi.
• 2. Saatu lantion ulkoinen sädehoito viimeisen 5 vuoden aikana.
• 3. Aikaisempi adenoviruspohjaisten hoitojen (esim. onkolyyttinen adenovirus, CanSino Ad5-nCoV COVID-19-rokote) saanti.
• 4. Oireileva virtsatieinfektio tai bakteerinen kystiitti (potilaat voivat osallistua tutkimukseen, kun hoito on tyydyttävä).
• 5. Kliinisesti merkittävä ja selittämätön maksa- tai munuaistoimintamerkkien kohonnut taso.
• 6. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai ne, jotka kieltäytyvät ehkäisystä tutkimuksen aikana; miespotilaat, jotka eivät suostu käyttämään tehokasta ehkäisyä.
• 7. Toisen elimistön pahanlaatuisen kasvaimen historia viimeisen 5 vuoden aikana, jonka tutkijan mielestä saattaa häiritä tutkimuksen toteuttamista tai vaatii systemaattista hoitoa kasvaimelle.
• 8. Potilaat, jotka eivät kestä 1 tunnin virtsarakon tippahdusta tai virtsarakon leikkausta.
• 9. TURBT:n välittömän jälkileikkausajan tippahuksen lisäksi potilaat, jotka ovat saaneet antikasvainhoitoja (mukaan lukien kemoterapia, sädehoito, biologinen hoito, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, immunoterapia jne.) 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, on poissuljettava. Erityisesti potilaat, jotka ovat käyttäneet nitrosourea-lääkkeitä tai mitomyysiiniä C:tä 6 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, on poissuljettava. Potilaat, jotka ovat käyttäneet suun kautta annettavaa fluorourasilia ja pienen molekyylin kohdennettuja lääkkeitä 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai lääkkeiden 5 puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi), on poissuljettava. Potilaat, jotka ovat käyttäneet kiinalaisia lääkkeitä antikasvainindikaatioilla 2 viikkoa ennen ensimmäistä annosta, on poissuljettava.
• 10. Vakavien sydän- ja verisuonitautien historia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: Vakavat sydämen rytmi- tai johtumishäiriöt, kuten kliinisesti vaativat kammiorytmi- tai toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkos; Lepotilassa QTcF (laskettu 12-liittimellisestä EKG:sta) on ≥460 ms; Akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aortan dissektio, aivohalvaus tai muut sydän- ja verisuonitapahtumat, jotka ovat tasoa 3 tai korkeampi ja tapahtuivat 6 kuukautta ennen ensimmäistä annosta; Potilaat, joilla on NYHA-luokka ≥II tai vasemman kammion poiskulutostehokkuus (LVEF) <50 %, tai joilla on rakenteellinen sydäntauti, jonka muut tutkijat pitävät korkean riskin; Kliinisesti hallitsematon verenpaine.
• 11. Potilaat, joilla on autoimmuunitauti tai immuunijärjestelmän toimintahäiriö tai jotka ovat saaneet elinsiirron.
• 12. Potilaat, joilla on aktiivinen infektio tai jotka vaativat systemaattista anti-infektiivista hoitoa (rutiininomaiset profylaktiset anti-infektiiviset hoidot kliinisessä tutkimuspaikassa poissuljettu), tai joilla on selittämätön kuume >38,5 °C seulonnan aikana.
• 13. Potilaat, joilla on positiiviset HIV-vasta-aineet (HIV-Ab) tai Treponema pallidum -vasta-aineet; aktiivinen hepatiitti B (HBsAg-positiivinen HBV-DNA >500 IU/ml tai kliinisen tutkimuslaitoksen havaitsemisen alarajan yläpuolella [vain, jos havaitsemisen alaraja ylittää 500 IU/ml]); ja aktiivinen hepatiitti C (HCV-positiiviset, mutta HCV-RNA kliinisen tutkimuslaitoksen havaitsemisen alarajan alapuolella, kelpaavat). Potilaat, jotka saavat profylaktista antiviralista hoitoa muuta kuin interferonia, kelpaavat myös.
• 14. Potilaat, joilla on hallitsemattomat kouristukset, keskushermostohäiriöt tai psykoottinen tila, jossa on kognitiivisen kyvyn menetys.
• 15. Aikaisempien antikasvainhoitojen haittareaktioiden vakavuus ei ole palautunut tasolle ≤1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0:n mukaan), lukuun ottamatta myrkyllisyyksiä, kuten hiustenlähtöä, jotka tutkijat ovat määrittäneet ei-turvallisuusriskeiksi.
• 16. Antiviraalista hoitoa tarvitaan tällä hetkellä tai antiviralisia lääkkeitä on käytetty 2 viikkoa ennen ensimmäistä kokeilulääkkeen käyttöä.
• 17. Osallistujat, jotka ovat saaneet minkä tahansa elävän virusrokotteen tartuntatautien ehkäisemiseksi 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat muun muassa: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/vyöruusu (varicella), keltakuume, rabies, BCG ja lavantautirokotteet. Injektoitavat influenssarokotteet ovat yleensä inaktivoituja virusrokotteita ja sallittuja; kuitenkin nenän kautta annettavat influenssarokotteet (esim. FluMisT®) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita eivätkä ole sallittuja.
• 18. Potilaat, jotka ovat saaneet systemaattisia glukokortikoideja (prednisoloni >10 mg tai vastaavat annokset vastaavista lääkkeistä) tai muita immunosuppressantteja 14 päivän sisällä ennen kokeilulääkkeen annosta, on poissuljettava. Poikkeuksia ovat: paikalliset, silmään, nivelten sisäiset, nenän kautta tai hengitysteitse annetut glukokortikoidihoidot; ja lyhytaikainen profylaktinen glukokortikoidien käyttö (esim. kontrastiaineallergioiden ehkäisemiseksi).
• 19. Potilaat, joilla on vakava allergiahistoria tai allerginen perusta.
• 20. Potilaat, joilla on allogeenisen hematopoietisen kantasolusiirron tai elinsiirron historia, on poissuljettava.
• 21. Muut olosuhteet, jotka tutkija katsoo sopimattomiksi osallistumiseen.