Безопасность, переносимость и предварительная эффективность KD01 при внутрипузырной инстилляции при раке мочевого пузыря (РМП)

Критерии включения:

• 1. Фаза Ia будет включать пациентов с гистопатологически подтвержденным немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (НМИРМП) с высоким риском (включая чрезвычайно высокий риск). Критерии высокого риска определяются как опухоли G3/высокой степени злокачественности, соответствующие любому из следующих критериев: карцинома in situ (CIS); стадия T1; диаметр>3 см; множественные опухоли; или рецидивирующие опухоли. Фаза Ib Когорта A будет включать пациентов с НМИРМП, не отвечающих на БЦЖ, с карциномой in situ [CIS], с поражениями стадии Ta/T1 или без них, тогда как Когорта B будет включать пациентов с гистопатологически подтвержденным мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (cT2-4aN0-1M0). Примечание: Неэффективность БЦЖ определяется как соответствие любому из следующих критериев: 1. Персистирующий или рецидивирующий CIS в течение 12 месяцев после завершения адекватного лечения БЦЖ; 2. Рецидив заболевания высокой степени злокачественности Ta/T1 в течение 6 месяцев после завершения адекватного лечения БЦЖ; 3. Заболевание высокой степени злокачественности T1 при первой оценке после индукционного лечения БЦЖ. (Адекватное лечение БЦЖ определяется как: Полное прохождение как минимум 5 из 6 доз в начальном индукционном курсе плюс 2 из 6 доз из второго индукционного курса или 2 дозы из 3-дозного поддерживающего курса.)
• 2. За исключением Когорты B Фазы Ib, участники должны либо быть медицински непригодными для радикальной цистэктомии по оценке урологов, либо отказаться от процедуры.
• 3. Возраст от 18 до 75 лет (включительно).
• 4. Общий статус по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
• 5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥2 лет. 6. Отсутствие дисфункции основных органов, включая, но не ограничиваясь, гемопоэтическую функцию, а также сердечную, легочную, печеночную и почечную функции.

Гематологическая система (отсутствие переливания крови или лечения гемопоэтическими факторами роста в течение 14 дней)

1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×10⁹/л
2. Тромбоциты (PLT) ≥75×10⁹/л
3. Гемоглобин (Hb) ≥90 г/л

Функция печени

1. Общий билирубин (ОБ) ≤1,5× верхней границы нормы (ВГН)
2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3×ВГН
3. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3×ВГН

Функция почек

1. Креатинин (Cr) ≤1,5×ВГН
2. Клиренс креатинина (Ccr) (требуется расчет только если креатинин превышает 1,5×ВГН) >50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта)

Функция свертывания

1. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН

2. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5×ВГН

   • 7. Пациентки пременопаузального возраста должны иметь отрицательный тест на беременность по крови в период скрининга; они должны согласиться использовать надежные методы контрацепции (барьерный метод или воздержание) со своими партнерами в ходе испытания и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы.
   • 8. Пациенты должны дать информированное согласие на участие в испытании и добровольно подписать письменную форму информированного согласия перед участием в испытании.

Критерии исключения:

• 1. Наличие метастатического заболевания, или множественных положительных регионарных лимфатических узлов в истинном тазу, или положительных общих подвздошных лимфатических узлов на момент скринингового визита. Сопровождающееся гидронефрозом.
• 2. Получение дистанционной лучевой терапии на область таза в течение 5 лет.
• 3. Предыдущее лечение на основе аденовируса (например, онколитический аденовирус, вакцина против COVID-19 Ad5-nCoV компании CanSino).
• 4. Симптоматическая инфекция мочевыводящих путей или бактериальный цистит (пациенты могут быть включены в исследование после удовлетворительного лечения).
• 5. Клинически значимое и необъяснимое повышение маркеров функции печени или почек.
• 6. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или отказываются использовать контрацепцию в любое время в ходе исследования; пациенты мужского пола, не желающие использовать эффективную контрацепцию.
• 7. Наличие в анамнезе злокачественного новообразования в другой системе органов в течение последних 5 лет, которое, по мнению исследователя, может повлиять на проведение исследования или требует системного лечения данного новообразования.
• 8. Пациенты, которые не могут переносить внутрипузырную инстилляцию в течение 1 часа или операцию на мочевом пузыре.
• 9. Помимо немедленной послеоперационной инстилляции после ТУРМП, пациенты, получившие противоопухолевые методы лечения (включая химиотерапию, лучевую терапию, биологическую терапию, эндокринную терапию, таргетную терапию, иммунотерапию и т.д.) в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата, должны быть исключены. В частности, должны быть исключены пациенты, использовавшие нитрозомочевину или митомицин С в течение 6 недель до первого введения исследуемого препарата. Должны быть исключены пациенты, использовавшие пероральный фторурацил и малые молекулы таргетных препаратов в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата или в течение 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше). Должны быть исключены пациенты, использовавшие традиционные китайские лекарственные средства с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель до первого введения.

• 10. Наличие в анамнезе тяжелых сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, включая, но не ограничиваясь:

  1. Выраженные нарушения сердечного ритма или проводимости, такие как желудочковые аритмии, требующие клинического вмешательства, или атриовентрикулярная блокада II-III степени;
  2. В покое QTcF (рассчитанный по 12-канальной ЭКГ) составляет ≥460 мс.
  3. Острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые и цереброваскулярные события 3 степени и выше, произошедшие в течение 6 месяцев до первого введения;
  4. Пациенты с функциональным классом NYHA ≥II или фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, или пациенты со структурными заболеваниями сердца, признанными другими исследователями высокорискованными.
  5. Клинически неконтролируемая артериальная гипертензия.
• 11. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, или дисфункцией иммунной системы, или после трансплантации органов.
• 12. Пациенты с активной инфекцией, или те, кто требует системной противомикробной терапии (исключая рутинную профилактическую противомикробную терапию в месте проведения клинического испытания), или те, у кого во время скрининга отмечается необъяснимая лихорадка >38,5°C.
• 13. Пациенты с положительными антителами к ВИЧ (anti-HIV) или антителами к бледной трепонеме; пациенты с активным гепатитом В (HBsAg-позитивные с HBV-ДНК >500 МЕ/мл или выше нижнего предела обнаружения клинического испытательного учреждения [только если нижний предел обнаружения превышает 500 МЕ/мл]); и пациенты с активным гепатитом С (HCV-позитивные, но с HCV-РНК ниже нижнего предела обнаружения клинического испытательного учреждения, могут участвовать). Пациенты, получающие профилактическую противовирусную терапию, кроме интерферона, также могут участвовать.
• 14. Пациенты с неконтролируемыми судорогами, заболеваниями центральной нервной системы или психическими расстройствами с потерей когнитивных способностей.
• 15. Тяжесть побочных реакций от предыдущих противоопухолевых методов лечения не восстановилась до уровня ≤1 (в соответствии с Общими критериями терминологии для нежелательных явлений (CTCAE) 5.0), за исключением токсичностей, таких как выпадение волос, которые исследователи определили как не представляющие риска для безопасности.
• 16. В настоящее время требуется противовирусная терапия, или противовирусные препараты использовались в течение 2 недель до первого использования исследуемого препарата.
• 17. Участники, получившие любую живую вирусную вакцину для профилактики инфекционных заболеваний в течение 4 недель до введения исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются: корь, паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий герпес, желтая лихорадка, бешенство, БЦЖ и брюшной тиф. Инъекционные вакцины против гриппа обычно являются инактивированными вирусными вакцинами и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMisT®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены.
• 18. Пациенты, получившие системные глюкокортикоиды (преднизолон >10 мг или эквивалентные дозы аналогичных препаратов) или другие иммунодепрессанты в течение 14 дней до введения исследуемого препарата, должны быть исключены. Исключения включают: местное, глазное, внутрисуставное, интраназальное или ингаляционное лечение глюкокортикоидами; и краткосрочное профилактическое использование глюкокортикоидов (например, для предотвращения аллергии на контрастное вещество).
• 19. Пациенты с тяжелым аллергологическим анамнезом или аллергической конституцией.
• 20. Пациенты с анамнезом аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или трансплантации органов должны быть исключены.
• 21. Другие обстоятельства, которые исследователь считает неподходящими для включения.