Veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid van KD01 via intravesicale instillatie bij blaaskanker (BC)

Inclusiecriteria:

• 1. De fase Ia omvat patiënten met niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC) met een hoogrisicostratificatie (inclusief extreem hoog risico), bevestigd door histopathologie. Hoge risicostratificatiecriteria worden gedefinieerd als G3/hoge graad tumoren die voldoen aan een van de volgende criteria: carcinoma in situ (CIS); stadium T1; diameter>3 cm; meerdere tumoren; of recidiverende tumoren. De fase Ib Cohort A omvat BCG-onresponsieve NMIBC-patiënten met carcinoma in situ [CIS], met of zonder Ta/T1-stadium laesies, terwijl Cohort B histopathologisch bevestigde spierinvasieve blaaskanker (cT2-4aN0-1M0) omvat. Opmerking: BCG-nonrespons wordt gedefinieerd als voldoen aan een van de volgende criteria: 1. Persisterende of recidiverende CIS binnen 12 maanden na voltooiing van adequate BCG-behandeling; 2. Recidief van hooggradige Ta/Tl ziekte binnen 6 maanden na voltooiing van adequate BCG-behandeling; 3. Hooggradige T1-ziekte bij eerste evaluatie na inductie BCG-behandeling. (Adequate BCG-behandeling wordt gedefinieerd als: Minstens 5 van de 6 doses voltooien in de initiële inductiekuur. plus 2 van de 6 doses uit de tweede inductiekuur, of 2 doses uit de 3-dosis onderhoudskuur.)
• 2. Met uitzondering van fase Ib Cohort B, moeten deelnemers ofwel medisch niet in aanmerking komen voor radicale cystectomie zoals bepaald door urologen, of de procedure hebben geweigerd.
• 3. Leeftijd 18 tot 75 (inclusief 18 en 75).
• 4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) score van 0 tot 1.
• 5. Geschatte overlevingstijd is ≥2 jaar.6. Geen disfunctie van belangrijke organen, inclusief maar niet beperkt tot hematopoëtische functie en hart-, long-, lever- en nierfunctie.

Hematologisch systeem (geen voorgeschiedenis van bloedtransfusie of hematopoëtische groeifactorbehandeling binnen 14 dagen)

1. Absolute neutrofielentelling (ANC)≥1,5×10⁹/L
2. Bloedplaatjes (PLT)≥75×10⁹/L
3. Hemoglobine (Hb)≥90g/L

Leverfunctie

1. Totaal bilirubine (TBIL)≤1,5× bovengrens (ULN)
2. Alanine-aminotransferase (ALT)≤3×ULN
3. Aspartaataminotransferase (AST)≤3×ULN

Nierfunctie

1. Creatinine (Cr)≤1,5×ULN
2. Creatinineklaring (Ccr) (Berekening alleen vereist als creatinine 1,5×ULN overschrijdt)>50 mL/min (berekend met de Cockcroft-Gault formule)

Stollingsfunctie

1. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT)≤1,5×ULN

2. Internationale genormaliseerde ratio (INR)≤1,5×ULN

   • 7. Premenopauzale patiënten moeten een negatieve zwangerschapstest in bloed hebben tijdens de screeningsperiode; zij moeten ermee instemmen betrouwbare anticonceptiemethoden (barrière-anticonceptiemethode of onthouding) met hun partners te gebruiken tijdens de studie en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis.
   • 8. Patiënten moeten geïnformeerde toestemming voor de studie geven en vrijwillig een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier ondertekenen voordat zij deelnemen aan de studie.

Exclusiecriteria:

• 1. Bewijs van gemetastaseerde ziekte, of meerdere positieve regionale lymfeklieren in het kleine bekken, of positieve gemeenschappelijke iliacale lymfeklieren tijdens het screeningsbezoek. Gepaard gaande met hydronefrose.
• 2. Bekken externe bestralingstherapie ontvangen binnen 5 jaar.
• 3. Eerdere behandeling met adenovirus-gebaseerde therapieën (bijv. oncolytisch adenovirus, CanSino's Ad5-nCoV COVID-19-vaccin).
• 4. Symptomatische urineweginfectie of bacteriële cystitis (patiënten kunnen de studie ingaan zodra de behandeling bevredigend is).
• 5. Klinisch significante en onverklaarde verhoging van lever- of nierfunctiemarkers.
• 6. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of weigeren anticonceptie te gebruiken op enig moment tijdens de studie; mannelijke patiënten die niet bereid zijn effectieve anticonceptie te gebruiken.
• 7. Een voorgeschiedenis van maligniteit in een ander orgaansysteem in de afgelopen 5 jaar, waarvan de onderzoeker gelooft dat deze de uitvoering van de studie kan beïnvloeden of systemische studietherapie voor de maligniteit vereist.
• 8. Patiënten die intravesicale instillatie gedurende 1 uur of blaasoperatie niet kunnen verdragen.
• 9. Naast onmiddellijke postoperatieve instillatie na TURBT, moeten patiënten die antitumorbehandelingen (inclusief chemotherapie, radiotherapie, biologische therapie, endocriene therapie, doelgerichte therapie, immunotherapie, enz.) hebben ontvangen binnen 4 weken vóór de eerste toediening van het studiegeneesmiddel worden uitgesloten. Specifiek moeten patiënten die nitrosourea-geneesmiddelen of mitomycine C hebben gebruikt binnen 6 weken vóór de initiële toediening van het studiegeneesmiddel worden uitgesloten. Patiënten die oraal fluorouracil en kleine molecuul doelgerichte geneesmiddelen hebben gebruikt binnen 2 weken vóór de eerste toediening van het studiegeneesmiddel of binnen 5 halfwaardetijden van de geneesmiddelen (afhankelijk van welke langer is) moeten worden uitgesloten. Patiënten die traditionele Chinese geneesmiddelen met antitumorindicaties hebben gebruikt binnen 2 weken vóór de eerste toediening moeten worden uitgesloten.

• 10. Voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:

  1. Ernstige hartritme- of geleidingsafwijkingen, zoals ventriculaire aritmieën die klinische interventie vereisen, of tweede- tot derdegraads atrioventriculair blok;
  2. In rust is de QTcF (berekend uit 12-afleidingen ECG) ≥460ms.
  3. Acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, aortadissectie, beroerte of andere cardiovasculaire en cerebrovasculaire gebeurtenissen van graad 3 of hoger die plaatsvonden binnen 6 maanden vóór de eerste toediening;
  4. Patiënten met NYHA-klasse ≥II of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50%, of degenen met structurele hartziekte die door andere onderzoekers als hoog risico worden beschouwd.
  5. Hypertensie die niet klinisch gecontroleerd is.
• 11. Patiënten met auto-immuunziekten, of immuunsysteemdisfunctie, of na orgaantransplantatie.
• 12. Patiënten met actieve infectie, of degenen die systemische anti-infectieuze therapie vereisen (routine profylactische anti-infectieuze therapie op de klinische studieplaats is uitgesloten), of degenen met onverklaarde koorts >38,5°C tijdens screening.
• 13. Patiënten met positieve HIV-antilichamen (HIV-Ab) of Treponema pallidum-antilichamen; degenen met actieve hepatitis B (HBsAg-positief met HBV-DNA>500 IU/ml of boven de onderste detectielimiet van de klinische studie-instelling [alleen als de onderste detectielimiet 500 IU/ml overschrijdt]); en degenen met actieve hepatitis C (HCV-positief maar HCV-RNA onder de onderste detectielimiet van de klinische studie-instelling komen in aanmerking). Patiënten die profylactische antivirale therapie krijgen anders dan interferon komen ook in aanmerking.
• 14. Patiënten met ongecontroleerde aanvallen, centrale zenuwstelselaandoeningen of psychose met verlies van cognitief vermogen.
• 15. De ernst van bijwerkingen van eerdere antitumorbehandelingen is niet hersteld tot ≤Niveau 1 (volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0), behalve voor toxiciteiten zoals haaruitval waarvan onderzoekers hebben vastgesteld dat ze geen veiligheidsrisico's vormen.
• 16. Antivirale therapie is momenteel vereist, of antivirale geneesmiddelen werden gebruikt binnen 2 weken vóór het eerste gebruik van het studiegeneesmiddel.
• 17. Deelnemers die enig levend virusvaccin voor infectieziektepreventie ontvingen binnen 4 weken vóór de toediening van het studiegeneesmiddel. Voorbeelden van levende vaccins zijn, maar niet beperkt tot: mazelen, bof, rubella, waterpokken/gordelroos (varicella), gele koorts, hondsdolheid, BCG en tyfusvaccins. Influenzavaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale influenzavaccins (bijv. FluMisT®) zijn echter levend verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• 18. Patiënten die systemische glucocorticosteroïden (prednison>10mg of equivalente doses van vergelijkbare geneesmiddelen) of andere immunosuppressiva hebben ontvangen binnen 14 dagen vóór de toediening van het studiegeneesmiddel moeten worden uitgesloten. Uitzonderingen zijn: topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale of geïnhaleerde glucocorticosteroïdbehandelingen; en kortdurend profylactisch glucocorticosteroïdgebruik (bijv. voor het voorkomen van contrastmiddelallergieën).
• 19. Patiënten met ernstige allergiegeschiedenis of allergische constitutie.
• 20. Patiënten met een voorgeschiedenis van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of orgaantransplantatie moeten worden uitgesloten.
• 21. Andere omstandigheden die de onderzoeker ongepast voor insluiting acht.