Segurança, Tolerabilidade e Eficácia Preliminar do KD01 por Instilação Intravesical no Cancro da Bexiga (CB)

Critérios de Inclusão:

• 1. A Fase Ia incluirá doentes com cancro da bexiga não invasivo do músculo (NMIBC) confirmado histopatologicamente com estratificação de alto risco (incluindo risco extremamente alto). Os critérios de estratificação de alto risco são definidos como tumores G3/grau elevado que cumpram qualquer um dos seguintes critérios: carcinoma in situ (CIS); estadio T1; diâmetro>3 cm; tumores múltiplos; ou tumores recorrentes. A Fase Ib, Coorte A, incluirá doentes com NMIBC não responsivos ao BCG com carcinoma in situ [CIS], com ou sem lesões em estadio Ta/T1, enquanto o Coorte B incluirá doentes com cancro da bexiga invasivo do músculo (cT2-4aN0-1M0) confirmado histopatologicamente.Nota: A não resposta ao BCG é definida como o cumprimento de qualquer um dos seguintes critérios: 1. CIS persistente ou recorrente no prazo de 12 meses após completar o tratamento adequado com BCG; 2. Recorrência de doença Ta/T1 de alto grau no prazo de 6 meses após completar o tratamento adequado com BCG; 3. Doença T1 de alto grau na primeira avaliação após o tratamento de indução com BCG. (O tratamento adequado com BCG é definido como: Completar pelo menos 5 de 6 doses no curso de indução inicial, mais 2 de 6 doses do segundo curso de indução, ou 2 doses do curso de manutenção de 3 doses.)
• 2. Com exceção do Coorte B da Fase Ib, os participantes devem ser considerados clinicamente inelegíveis para cistectomia radical pelos urologistas ou ter recusado o procedimento.
• 3. Idade entre 18 e 75 anos (incluindo 18 e 75).
• 4. Estado de Performance (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) com pontuação de 0 a 1.
• 5. Tempo de sobrevivência estimado ≥2 anos. 6. Sem disfunção de órgãos principais, incluindo, mas não se limitando a, função hematopoiética e função cardíaca, pulmonar, hepática e renal.

Sistema hematológico (sem história de transfusão de sangue ou tratamento com fatores de crescimento hematopoiético nos últimos 14 dias)

1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10⁹/L
2. Plaquetas (PLT) ≥75×10⁹/L
3. Hemoglobina (Hb) ≥90g/L

Função hepática

1. Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5×limite superior (ULN)
2. Alanina aminotransferase (ALT) ≤3×ULN
3. Aspartato aminotransferase (AST) ≤3×ULN

Função renal

1. Creatinina (Cr) ≤1,5×ULN
2. Clearance de creatinina (Ccr) (cálculo necessário apenas se a creatinina exceder 1,5×ULN) >50 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault)

Função de coagulação

1. Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤1,5×ULN

2. Rácio Normalizado Internacional (INR) ≤1,5×ULN

   • 7. Doentes pré-menopáusicas devem ter um teste de gravidez no sangue negativo durante o período de rastreio; devem concordar em usar métodos contracetivos fiáveis (método contracetivo de barreira ou abstinência) com os seus parceiros durante o ensaio e durante pelo menos 6 meses após a última dose.
   • 8. Os doentes devem fornecer consentimento informado para o ensaio e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado escrito antes de participar no ensaio.

Critérios de Exclusão:

• 1. Evidência de doença metastática, ou positividade múltipla de gânglios linfáticos regionais na verdadeira pélvis, ou positividade de gânglios linfáticos ilíacos comuns na visita de rastreio. Acompanhado por hidronefrose.
• 2. Ter recebido radioterapia externa pélvica nos últimos 5 anos.
• 3. Tratamento prévio com terapias baseadas em adenovírus (por exemplo, adenovírus oncolítico, vacina COVID-19 Ad5-nCoV da CanSino).
• 4. Infeção do trato urinário sintomática ou cistite bacteriana (os doentes podem entrar no estudo assim que o tratamento for satisfatório).
• 5. Elevação clinicamente significativa e inexplicada de marcadores de função hepática ou renal.
• 6. Mulheres grávidas ou a amamentar ou que recusem usar contraceção em qualquer momento durante o estudo; doentes do sexo masculino que não estejam dispostos a usar contraceção eficaz.
• 7. História de malignidade noutro sistema de órgãos nos últimos 5 anos, que o investigador considere que possa interferir com a condução do estudo ou que requeira tratamento sistémico de estudo para a malignidade.
• 8. Doentes que não possam tolerar instilação intravesical durante 1 hora ou cirurgia da bexiga.
• 9. Além da instilação pós-operatória imediata após TURBT, os doentes que tenham recebido tratamentos anti-tumorais (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endócrina, terapia dirigida, imunoterapia, etc.) nas 4 semanas anteriores à primeira administração do medicamento do estudo devem ser excluídos. Especificamente, devem ser excluídos os doentes que tenham usado fármacos nitrosoureia ou mitomicina C nas 6 semanas anteriores à administração inicial do medicamento do estudo. Devem ser excluídos os doentes que tenham usado fluorouracilo oral e fármacos dirigidos de pequena molécula nas 2 semanas anteriores à primeira administração do medicamento do estudo ou dentro de 5 meias-vidas dos fármacos (o que for mais longo). Devem ser excluídos os doentes que tenham usado medicamentos tradicionais chineses com indicações anti-tumorais nas 2 semanas anteriores à primeira administração.

• 10. História de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo, mas não se limitando a:

  1. Anomalias graves do ritmo ou condução cardíaca, como arritmias ventriculares que requeiram intervenção clínica, ou bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau;
  2. Em repouso, o QTcF (calculado a partir do ECG de 12 derivações) é ≥460ms.
  3. Síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares e cerebrovasculares de grau 3 ou superior ocorridos nos 6 meses anteriores à primeira administração;
  4. Doentes com classe NYHA ≥II ou fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) <50%, ou aqueles com doença cardíaca estrutural considerada de alto risco por outros investigadores.
  5. Hipertensão não controlada clinicamente.
• 11. Doentes com doenças autoimunes, ou disfunção do sistema imunitário, ou após transplante de órgãos.
• 12. Doentes com infeção ativa, ou que requeiram terapia anti-infeciosa sistémica (exclui-se a terapia anti-infeciosa profilática de rotina no local do ensaio clínico), ou com febre inexplicada >38,5°C durante o rastreio.
• 13. Doentes com anticorpos anti-HIV (HIV-Ab) ou anticorpos anti-Treponema pallidum positivos; aqueles com hepatite B ativa (HBsAg-positivo com HBV-DNA>500 UI/ml ou acima do limite inferior de deteção da instituição do ensaio clínico [apenas se o limite inferior de deteção exceder 500 UI/ml]); e aqueles com hepatite C ativa (HCV-positivo mas com HCV-RNA abaixo do limite inferior de deteção da instituição do ensaio clínico são elegíveis). Doentes a receber terapia antiviral profilática que não interferon também são elegíveis.
• 14. Doentes com convulsões não controladas, distúrbios do sistema nervoso central ou psicose com perda de capacidade cognitiva.
• 15. A gravidade das reações adversas de tratamentos anti-tumorais anteriores não recuperou para ≤Nível 1 (de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) 5.0), exceto para toxicidades como queda de cabelo que os investigadores tenham determinado não representarem riscos de segurança.
• 16. É atualmente necessária terapia antiviral, ou foram usados fármacos antivirais nas 2 semanas anteriores ao primeiro uso do medicamento do ensaio.
• 17. Participantes que receberam qualquer vacina de vírus vivo para prevenção de doenças infeciosas nas 4 semanas anteriores à administração do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não se limitam a: sarampo, papeira, rubéola, varicela/herpes zóster (varicela), febre amarela, raiva, BCG e vacinas contra a febre tifóide. As vacinas contra a gripe para injeção são geralmente vacinas de vírus inativado e são permitidas; no entanto, as vacinas contra a gripe intranasais (por exemplo, FluMisT®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• 18. Devem ser excluídos os doentes que tenham recebido glucocorticoides sistémicos (prednisona>10mg ou doses equivalentes de fármacos semelhantes) ou outros imunossupressores nos 14 dias anteriores à administração do medicamento do ensaio. Exceções incluem: tratamentos com glucocorticoides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais ou inalados; e uso profilático de curto prazo de glucocorticoides (por exemplo, para prevenir alergias a agentes de contraste).
• 19. Doentes com história de alergia grave ou constituição alérgica.
• 20. Devem ser excluídos os doentes com história de transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas ou transplante de órgãos.
• 21. Outras circunstâncias que o investigador considere inadequadas para inclusão.