Sikkerhet, tolerabilitet og foreløpig effekt av KD01 via intravesikal instillasjon ved blærekreft (BC)

Inklusjonskriterier:

• 1. Fase Ia vil inkludere pasienter med histopatologisk bekreftet ikke-muskelinvasiv blærekreft (NMIBC) med høyrisikostratifisering (inkludert ekstremt høy risiko). Høyrisikostratifiseringskriterier er definert som G3/høygradige svulster som oppfyller minst ett av følgende kriterier: carcinoma in situ (CIS); stadium T1; diameter>3 cm; multiple svulster; eller tilbakevendende svulster. Fase Ib Kohort A vil inkludere BCG-uresponsive NMIBC-pasienter med carcinoma in situ [CIS], med eller uten Ta/T1-stadie lesjoner, mens Kohort B vil inkludere histopatologisk bekreftet muskelinvasiv blærekreft (cT2-4aN0-1M0).Merk: BCG-nonrespons er definert som å oppfylle minst ett av følgende kriterier: 1. Vedvarende eller tilbakevendende CIS innen 12 måneder etter fullført adekvat BCG-behandling; 2. Tilbakefall av høggradig Ta/Tl-sykdom innen 6 måneder etter fullført adekvat BCG-behandling; 3. Høggradig T1-sykdom ved første evaluering etter induksjons-BCG-behandling. (Adekvat BCG-behandling er definert som: Fullfør minst 5 av 6 doser i det første induksjonsforløpet. pluss 2 av 6 doser fra det andre induksjonsforløpet, eller 2 doser fra det 3-dosers vedlikeholdskurset.)
• 2. Med unntak av Fase Ib Kohort B må deltakerne enten være medisinsk uegnet for radikal cystektomi etter urologers vurdering eller ha avslått inngrepet.
• 3. Alder 18 til 75 (inkludert 18 og 75).
• 4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) score på 0 til 1.
• 5. Anslått overlevelsetid er ≥2 år.6. Ingen dysfunksjon av større organer, inkludert men ikke begrenset til hematopoietisk funksjon og hjerte-, lunge-, lever- og nyrefunksjon.

Hematologisk system (ingen historie med blodoverføring eller hematopoietisk vekstfaktorbehandling innen 14 dager)

1. Absolutt neutrofilantall (ANC)≥1,5×10⁹/L
2. Blodplater (PLT)≥75×10⁹/L
3. Hemoglobin (Hb)≥90g/L

Leverfunksjon

1. Total bilirubin (TBIL)≤1,5× øvre grense (ULN)
2. Alaninaminotransferase (ALT)≤3×ULN
3. Aspartataminotransferase (AST)≤3×ULN

Nyrefunksjon

1. Kreatinin (Cr)≤1,5×ULN
2. Kreatininklarering (Ccr) (beregning kreves kun hvis kreatinin overstiger 1,5×ULN)>50 mL/min (beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen)

Koagulasjonsfunksjon

1. Aktivert partiell tromboplastintid (APTT)≤1,5×ULN

2. Internasjonal normalisert forhold (INR)≤1,5×ULN

   • 7. Premenopausale pasienter må ha en negativ blodgraviditetstest i screeningsperioden; de må samtykke til å bruke pålitelige prevensjonsmetoder (barriereprevensjon eller avholdenhet) med sine partnere under forsøket og i minst 6 måneder etter siste dose.
   • 8. Pasienter må gi informert samtykke til forsøket og frivillig signere et skriftlig informert samtykkeskjema før deltakelse i forsøket.

Eksklusjonskriterier:

• 1. Bevis på metastatisk sykdom, eller multiple positive regionale lymfeknuter i det sanne bekkenet, eller positive lymfeknuter i arteria iliaca communis ved screeningsbesøket. Ledsaget av hydronefrose.
• 2. Mottatt ekstern stråleterapi i bekkenet innen 5 år.
• 3. Tidligere behandling med adenovirusbaserte terapier (f.eks. onkolytisk adenovirus, CanSinos Ad5-nCoV COVID-19-vaksine).
• 4. Symptomatisk urinveisinfeksjon eller bakteriell cystitt (pasienter kan inkluderes i studien når behandlingen er tilfredsstillende).
• 5. Klinisk signifikant og uforklart forhøyelse av lever- eller nyrefunksjonsmarkører.
• 6. Kvinner som er gravide eller ammer eller nekter å bruke prevensjon når som helst under studien; mannlige pasienter som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon.
• 7. En historie med malignitet i et annet organsystem de siste 5 årene, som forskeren mener kan forstyrre gjennomføringen av studien eller krever systemisk studiebehandling for maligniteten.
• 8. Pasienter som ikke tåler intravesikal instillering i 1 time eller blæreoperasjon.
• 9. I tillegg til umiddelbar postoperativ instillering etter TURBT må pasienter som har mottatt anti-tumørbehandlinger (inkludert kjemoterapi, stråleterapi, biologisk terapi, endokrin terapi, målrettet terapi, immunterapi, etc.) innen 4 uker før første studiemedisinadministrasjon ekskluderes. Spesifikt må pasienter som har brukt nitrosourea-legemidler eller mitomycin C innen 6 uker før første studiemedisinadministrasjon ekskluderes. Pasienter som har brukt oral fluorouracil og småmolekylære målrettede legemidler innen 2 uker før første administrasjon av studiemedisinen eller innen 5 halveringstider av legemidlene (avhengig av hva som er lengst) må ekskluderes. Pasienter som har brukt tradisjonell kinesisk medisin med anti-tumør-indikasjoner innen 2 uker før første administrasjon må ekskluderes.

• 10. Historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer, inkludert men ikke begrenset til:

  1. Alvorlige hjerterytme- eller ledningsforstyrrelser, som ventrikulære arytmier som krever klinisk intervensjon, eller andre- til tredjegrads atrioventrikulær blokk;
  2. I hvile er QTcF (beregnet fra 12-ledd EKG) ≥460ms.
  3. Akutt koronarsyndrom, kongestiv hjertesvikt, aorta disseksjon, hjerneslag eller andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser av grad 3 eller høyere inntraff innen 6 måneder før første administrasjon;
  4. Pasienter med NYHA klasse ≥II eller venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50%, eller de med strukturell hjertesykdom ansett som høyrisiko av andre forskere.
  5. Hypertension som ikke er klinisk kontrollert.
• 11. Pasienter med autoimmunsykdommer, eller immunsystemdysfunksjon, eller etter organtransplantasjon.
• 12. Pasienter med aktiv infeksjon, eller de som krever systemisk antiinfeksiøs terapi (rutinemessig profylaktisk antiinfeksiøs terapi på klinisk forsøkssted er ekskludert), eller de med uforklart feber >38,5°C under screening.
• 13. Pasienter med positive HIV-antistoffer (HIV-Ab) eller Treponema pallidum-antistoffer; de med aktiv hepatitt B (HBsAg-positiv med HBV-DNA>500 IU/ml eller over klinisk forsøksinstitusjons nedre deteksjonsgrense [kun hvis nedre deteksjonsgrense overstiger 500 IU/ml]); og de med aktiv hepatitt C (HCV-positiv men HCV-RNA under klinisk forsøksinstitusjons nedre deteksjonsgrense er kvalifisert). Pasienter som mottar profylaktisk antiviral terapi annet enn interferon er også kvalifisert.
• 14. Pasienter med ukontrollerte anfall, sentralnervesystemforstyrrelser eller psykose med tap av kognitiv evne.
• 15. Alvorligheten av bivirkninger fra tidligere anti-tumørbehandlinger har ikke gjenopprettet seg til ≤Nivå 1 (i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0), bortsett fra toksisiteter som hårtap som forskere har vurdert som ikke-sikkerhetsrisikoer.
• 16. Antiviral terapi kreves for øyeblikket, eller antivirale legemidler ble brukt innen 2 uker før første bruk av prøvelegemidlet.
• 17. Deltakere som mottok levende virusvaksiner for infeksjonssykdomsforebygging innen 4 uker før studiemedisinadministrasjon. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til: meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper/herpes zoster (varicella), gulfeber, rabies, BCG og tyfoidvaksiner. Influensavaksiner for injeksjon er generelt inaktiverte virusvaksiner og er tillatt; imidlertid er intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMisT®) levende attenuert vaksiner og er ikke tillatt.
• 18. Pasienter som har mottatt systemiske glukokortikoider (prednison>10mg eller ekvivalente doser av lignende legemidler) eller andre immundempende midler innen 14 dager før prøvelegemiddeladministrasjon må ekskluderes. Unntak inkluderer: topisk, okulær, intraartikulær, intranasal eller inhalert glukokortikoidbehandling; og kortvarig profylaktisk glukokortikoidbruk (f.eks. for å forebygge kontrastmiddelallergier).
• 19. Pasienter med alvorlig allergihistorie eller allergisk konstitusjon.
• 20. Pasienter med historie med allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller organtransplantasjon må ekskluderes.
• 21. Andre omstendigheter som forskeren anser upassende for inkludering.