A KD01 intravezikális beadásának biztonságossága, jól tolerálhatósága és előzetes hatékonysága húgyhólyagrákban

Bevételi kritériumok:

• 1. Az Ia fázisba a hisztopatológiailag igazolt, magas kockázati besorolású (beleértve az extrém magas kockázatúakat) nem-izominvasív húgyhólyagrák (NMIBC) betegek kerülnek be. A magas kockázati besorolás kritériumai a következők: G3/magas fokozatú daganatok, amelyek megfelelnek a következő kritériumok bármelyikének: carcinoma in situ (CIS); T1 stádium; átmérő>3 cm; több daganat; vagy visszatérő daganat. Az Ib fázis A kohorszát a BCG-re nem reagáló, carcinoma in situ [CIS]-es, Ta/T1 stádiumú elváltozásokkal vagy anélkül rendelkező NMIBC betegek alkotják, míg a B kohorszát a hisztopatológiailag igazolt izominvasív húgyhólyagrák (cT2-4aN0-1M0) betegek. Megjegyzés: A BCG nem-válasz definíciója a következő kritériumok bármelyikének megfelelését jelenti: 1. CIS megmaradása vagy visszatérése 12 hónapon belül a megfelelő BCG kezelés befejezése után; 2. Magas fokozatú Ta/Tl betegség visszatérése 6 hónapon belül a megfelelő BCG kezelés befejezése után; 3. Magas fokozatú T1 betegség az indukciós BCG kezelés utáni első értékeléskor. (A megfelelő BCG kezelés definíciója: Legalább 5 adag teljesítése a kezdeti indukciós kurzus 6 adagjából. plusz 2 adag a második indukciós kurzus 6 adagjából, vagy 2 adag a 3 adagos karbantartó kurzusból.)
• 2. Az Ib fázis B kohorsza kivételével a résztvevőknek vagy orvosilag alkalmatlannak kell lenniük radikális cisztectómiára az urológusok által meghatározott módon, vagy el kell utasítaniuk a beavatkozást.
• 3. Életkor 18 és 75 között (beleértve a 18-at és a 75-öt).
• 4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot (PS) pontszám 0 és 1 között.
• 5. Becsült túlélési idő ≥2 év.6. Nincs jelentős szervi működészavar, beleértve, de nem kizárólagosan a hematopoetikus funkciót és a szív-, tüdő-, máj- és vesefunkciót.

Hematopoetikus rendszer (nincs vérátömlesztés vagy hematopoetikus növekedési faktor kezelés előzménye 14 napon belül)

1. Abszolút neutrofil szám (ANC)≥1,5×10⁹/L
2. Vérlemezke (PLT)≥75×10⁹/L
3. Hemoglobin (Hb)≥90 g/L

Májfunkció

1. Teljes bilirubin (TBIL)≤1,5× felső határ (ULN)
2. Alanin-aminotranszferáz (ALT)≤3×ULN
3. Aszpartát-aminotranszferáz (AST)≤3×ULN

Vesefunkció

1. Kreatinin (Cr)≤1,5×ULN
2. Kreatinin clearance (Ccr) (számítás csak akkor szükséges, ha a kreatinin meghaladja az 1,5×ULN-t)>50 mL/perc (Cockcroft-Gault formula alapján számolva)

Véralvadási funkció

1. Activált részleges tromboplasztin idő (APTT)≤1,5×ULN

2. Nemzetközi normalizált arány (INR)≤1,5×ULN

   • 7. A premenopausás betegeknek negatív vérterhességi tesztet kell mutatniuk a szűrési időszakban; meg kell egyezniük abban, hogy megbízható fogamzásgátló módszereket (gátló fogamzásgátlást vagy tartózkodást) alkalmaznak partnereikkel a vizsgálat alatt és legalább 6 hónapig az utolsó adag beadása után.
   • 8. A betegeknek tájékoztatott beleegyezést kell adniuk a vizsgálathoz, és önkéntesen alá kell írniuk az írásbeli tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot a vizsgálatban való részvétel előtt.

Kizárási kritériumok:

• 1. Metastatikus betegség bizonyítéka, vagy több regionális nyirokcsomó pozitivitás a valódi medencében, vagy a közös csípőnyirokcsomó pozitivitás a szűrési látogatáskor. Kíséri hydronephrosis.
• 2. Medencei külső sugárterápia 5 éven belül.
• 3. Korábbi adenovírus-alapú terápiák (pl. onkolitikus adenovírus, CanSino Ad5-nCoV COVID-19 vakcina).
• 4. Tünetes húgyúti fertőzés vagy bakteriális cisztitis (a betegek bevonhatók a vizsgálatba, ha a kezelés kielégítő).
• 5. Klinikailag jelentős és megmagyarázhatatlan máj- vagy vesefunkciós markerek emelkedése.
• 6. Terhes vagy szoptató nők, vagy akik bármikor megtagadják a fogamzásgátlást a vizsgálat alatt; férfi betegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni.
• 7. Malignitás előzménye egy másik szervrendszerben az elmúlt 5 évben, amelyről a vizsgáló úgy véli, hogy zavarhatja a vizsgálat lebonyolítását vagy rendszeres vizsgálati kezelést igényel a malignitás miatt.
• 8. Betegek, akik nem tolerálják az 1 órás intravezikális instillációt vagy húgyhólyagműtétet.
• 9. A TURBT utáni azonnali posztoperatív instilláció kivételével, azokat a betegeket kell kizárni, akik antitumor kezeléseket (beleértve a kemoterápiát, sugárkezelést, biológiai terápiát, endokrin terápiát, célzott terápiát, immunterápiát stb.) kaptak az első vizsgálati gyógyszer beadásától számított 4 héten belül. Konkrétan, azokat a betegeket kell kizárni, akik nitrozoureás gyógyszereket vagy mitomicin C-t használtak az első vizsgálati gyógyszer beadásától számított 6 héten belül. Azokat a betegeket kell kizárni, akik orális fluorouracilt és kis molekulatömegű célzott gyógyszereket használtak az első vizsgálati gyógyszer beadásától számított 2 héten belül vagy a gyógyszerek 5 felezési idején belül (attól függően, melyik a hosszabb). Azokat a betegeket kell kizárni, akik antitumor indikációjú hagyományos kínai gyógyszereket (TCM) használtak az első beadástól számított 2 héten belül.

• 10. Súlyos cardiovascularis és cerebrovascularis betegségek előzménye, beleértve, de nem kizárólagosan:

  1. Súlyos szívritmus- vagy vezetési rendellenességek, például klinikai beavatkozást igénylő kamrai aritmiák, vagy másod- vagy harmadfokú atrioventricularis blokk;
  2. Nyugalomban a QTcF (12 vezetéses EKG-ből számolva) ≥460 ms.
  3. Akut koronáriaszindróma, congestív szívelégtelenség, aorta disszekció, stroke vagy más 3. fokozatú vagy annál magasabb cardiovascularis és cerebrovascularis események az első beadástól számított 6 hónapon belül;
  4. NYHA osztály ≥II vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50% betegek, vagy más kutatók által magas kockázatúnak ítélt strukturális szívbetegséggel rendelkezők.
  5. Klinikailag nem kontrollált hypertonia.
• 11. Autoimmun betegségekkel, vagy immunrendszeri működészavarral, vagy szervátültetés után rendelkező betegek.
• 12. Aktív fertőzéssel rendelkező betegek, vagy akik rendszeres anti-infektív terápiát igényelnek (a klinikai vizsgálati helyszínen végzett rutin profilaktikus anti-infektív terápia kizárt), vagy akiknek a szűrés során megmagyarázhatatlan lázuk van >38,5 °C.
• 13. Pozitív HIV antitesttel (HIV-Ab) vagy Treponema pallidum antitesttel rendelkező betegek; aktív hepatitis B-vel (HBsAg-pozitív, HBV-DNA>500 IU/ml vagy a klinikai vizsgálati intézmény alsó detektálási határa felett [csak akkor, ha az alsó detektálási határ meghaladja az 500 IU/ml-t]); és aktív hepatitis C-vel (HCV-pozitív, de HCV-RNA a klinikai vizsgálati intézmény alsó detektálási határa alatt, bevonhatóak). Az interferonon kívüli profilaktikus antivirális terápiát kapó betegek is bevonhatóak.
• 14. Kontrollálatlan görcsrohamokkal, központi idegrendszeri rendellenességekkel vagy kognitív képességvesztéssel járó pszichózissal rendelkező betegek.
• 15. A korábbi antitumor kezelésekből származó mellékhatások súlyossága nem állt vissza ≤1. szintre (az Adverse Events Common Terminology Criteria (CTCAE) 5.0 szerint), kivéve az olyan toxicitásokat, mint a hajhullás, amelyeket a kutatók nem biztonsági kockázatnak ítéltek.
• 16. Jelenleg antivirális terápia szükséges, vagy antivirális gyógyszereket használtak az első vizsgálati gyógyszer használatától számított 2 héten belül.
• 17. Résztvevők, akik fertőző betegségek megelőzésére élő vírus vakcinát kaptak a vizsgálati gyógyszer beadásától számított 4 héten belül. Az élő vakcinák példái közé tartoznak, de nem kizárólagosan: kanyaró, mumpsz, rubeola, bárányhimlő/herpes zoster (varicella), sárgaláz, veszettség, BCG és tífusz vakcinák. Az injekcióhoz használt influenza vakcinák általában inaktivált vírus vakcinák és megengedettek; azonban az orrba adott influenza vakcinák (pl. FluMisT®) élő, gyengített vakcinák és nem megengedettek.
• 18. Azokat a betegeket kell kizárni, akik szisztémás glükokortikoidokat (prednizon>10 mg vagy hasonló gyógyszerek egyenértékű dózisait) vagy más immunuszuppresszánsokat kaptak a vizsgálati gyógyszer beadásától számított 14 napon belül. Kivételek: topikális, szemészeti, intraartikuláris, intranazális vagy inhalációs glükokortikoid kezelések; és rövid távú profilaktikus glükokortikoid használat (pl. kontrasztanyag allergia megelőzésére).
• 19. Súlyos allergia előzménnyel vagy allergiás alkattal rendelkező betegek.
• 20. Azokat a betegeket kell kizárni, akiknek allogén hematopoetikus őssejt transzplantáció vagy szervátültetés előzménye van.
• 21. Egyéb körülmények, amelyeket a vizsgáló nem megfelelőnek ítél a bevonásra.