化学療法と適応型MRガイド放射線療法の併用による食道腺癌患者の治療成績向上 (MERGE)

背景：食道がんは、世界で7番目に多く診断されるがんであり、がん関連死の原因としては6番目に多い。症状が遅れて現れるため、食道がん患者の多くは進行した段階で診断され、それに伴い予後も不良である。手術単独では疾患の転帰が不良（5年全生存率25～40%）であることから、多くの研究者が術前化学放射線療法（nCRT）または術前・周術期化学療法（nCT/pCT）のアプローチを探求してきた。

オランダでは、CROSS試験の発表以来、食道がんに対する術前化学放射線療法が標準治療となっている。この試験では、腺がん（AC）と扁平上皮がん（SCC）の両方において、nCRTが手術単独よりも有益であることが示された（van Hagen et al., 2012）。しかし、nCRTの有益性はACではそれほど顕著ではなく、病理学的完全奏効率（pCR）にも反映されている（AC 23% vs. SCC 49%）。さらに、SCCとACでは、nCRTまたは化学療法後の再発パターンが異なる。ACは遠隔転移を起こしやすく、SCCは局所・領域再発の傾向がある。nCRTへの反応と再発パターンのこの違いは、組織型に合わせた治療戦略を探求すべきであることを示している。食道および接合部の局所進行腺がんに対する最適なアプローチに関する現代の多職種議論では、トリモダリティアプローチまたは周術期化学療法のいずれも受け入れられ、エビデンスに基づいている。したがって、両方とも現在のガイドライン内で実行可能な選択肢である。

前述のように、食道腺がん患者は特に遠隔再発を起こしやすい。さらに、ACではnCRTへの反応は中等度に留まる。したがって、研究者らは、理想的な術前治療は、最大の全身制御と局所制御を達成するために、標準的なpCTにMRガイド下放射線療法を追加することで構成されるべきであると仮説を立てている。

目的：本研究の主目的は、FLOT療法後のAC患者に対する5分割MRgRTの最大耐用量（MTD）を決定することである。副次的目的は、実行可能性、非用量制限毒性、腫瘍学的転帰、および早期反応評価のための変数の探索である。

研究デザイン：4つの放射線量レベルを用いた6+3用量漸増デザイン。研究対象集団：切除可能な食道腺がんであり、nCRTと手術の適応があり、かつMRgRTの適応がある患者。

介入：標準的な周術期化学療法の一部としての術前FLOT後、MR-linacを用いたMRガイド下オンライン適応放射線療法により、肉眼的腫瘍体積（GTV）に対して2週間以内に4-8 Gyの5回の連続的均等分割を実施する。用量レベル0（患者あたり5×5Gy）から開始し、安全であれば段階的に最大用量レベル3（患者あたり5×8Gy）まで増量する。

主要研究パラメータ/エンドポイント：主要エンドポイントは用量制限毒性（DLT）の発生率である。早期DLTは、放射線誘発性食道瘻/穿孔/出血/壊死、または気管、気管支、気管支胸膜瘻、気管または気管支肺出血がCTCAE第5版に基づきグレード≥3、または放射線療法に関連し臨床的に有意と判断される非血液学的毒性がグレード≥4であり、放射線療法開始後16週間以内かつ手術前、または治療関連毒性（あらゆるグレード）により放射線療法終了後16週間を超えて手術が延期される場合に発生したものと定義する。亜急性DLTは、手術後30日以内に発生する周術期および/または術後合併症と定義し、Clavien-Dindo分類に基づく術後吻合部漏≥3bまたは肺炎≥3bを含む。

副次エンドポイントは、非DLT毒性、線量投与の技術的実行可能性、周術期合併症、およびR0切除率、組織病理学的腫瘍反応、局所・領域再発、あらゆる原因による死亡を含む腫瘍学的転帰である。

参加に伴う負担とリスクの性質及び程度、利益と集団関連性：患者への利益としては、原発巣およびリンパ節転移の完全奏効率が高まる可能性があり、これにより生存率が向上し、最終的には臓器温存治療プログラムにつながる可能性がある。考えられるリスクは、主に食道瘻/穿孔、気管食道瘻、または出血である。