Kombination af kemoterapi og adaptiv MR-vejledt strålebehandling for at forbedre resultater hos patienter med adenokarcinom i spiserøret (MERGE)

Rationale: Spiserørskræft (EC) er den syvende hyppigst diagnosticerede kræftform og den sjette førende årsag til kræftrelaterede dødsfald globalt. Som følge af den sene indtræden af symptomer, præsenterer de fleste patienter med EC sig i et fremskredent stadie med en tilsvarende dårlig prognose. Dårlig sygdomsudfald efter kirurgi alene (5-års overlevelse mellem 25-40%) fik mange forskere til at udforske neoadjuvant kemoradioterapi (nCRT) eller neoadjuvant eller perioperativ kemoterapi (nCT/pCT) tilgange.

I Holland er neoadjuvant kemoradioterapi blevet standardbehandling for spiserørskræft siden offentliggørelsen af CROSS-studiet, som viste en fordel af nCRT fremfor kun kirurgi for både adenokarcinom (AC) og pladecellekarcinom (SCC) (van Hagen et al., 2012). Men fordelen af nCRT var mindre udtalt i AC, hvilket også afspejledes i patologiske komplette responsrater: 23% i AC vs. 49% i SCC. Desuden adskiller SCC og AC sig i recidivmønstre efter nCRT eller kemoterapi. AC har større sandsynlighed for at udvikle fjerne metastaser, mens SCC har en prædisposition for lokoregionale recidiver. Denne forskel i respons på nCRT og i recidivmønster indikerer, at histologitilpassede behandlingsstrategier bør udforskes. I den moderne multidisciplinære diskussion om den optimale tilgang til lokalt fremskredent adenokarcinom i spiserøret og overgangen, er både en trimodalitets tilgang eller perioperativ kemoterapi acceptable og evidensbaserede. Derfor er begge levedygtige muligheder inden for de aktuelle retningslinjer.

Som nævnt ovenfor er patienter med et AC i spiserøret særligt tilbøjelige til at udvikle fjerne recidiver. Derudover er responsen på nCRT kun moderat i AC. Derfor formoder forskerne, at den ideelle neoadjuvante behandling bør bestå af at tilføje MR-vejledt radioterapi til standard pCT for at opnå maksimal systemisk kontrol og opnå maksimal lokal kontrol.

Mål: Hovedformålet med dette studie er at bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD) af 5 fraktioner MRgRT for patienter med AC efter FLOT-terapi. De sekundære mål er gennemførlighed, ikke-dosisbegrænsende toksicitet, onkologiske resultater og at udforske variable for tidlig responsvurdering.

Studiedesign: 6+3 dosiseskaleringsdesign med 4 radioterapidosisniveauer. Studiepopulation: Patienter med en resektabel spiserørsadenokarcinom, der er egnet til nCRT og kirurgi, og som er egnet til MRgRT.

Intervention: 5 sekventielle, homogene fraktioner på 4-8 Gy inden for 2 uger på den grove tumorvolumen (GTV) efter præoperativ FLOT (som en del af standard perioperativ kemoterapi) ved brug af MR-vejledt online adaptiv radioterapi på MR-linac. Start i dosisniveau 0, på 5 x 5Gy pr. patient, og hvis sikkert øges dette trinvist til et maksimalt dosisniveau 3 på 5 x 8Gy pr. patient.

Hovedstudieparametre/endepunkter: Primært endepunkt er forekomsten af en dosisbegrænsende toksicitet (DLT). Tidlig DLT defineres som strålingsinduceret spiserørsfistel/perforation/blødning/nekrose eller trakeal, bronchial eller bronchopleural fistel/trakeal eller bronchopulmonal blødning grad ≥ 3 eller enhver ikke-hematologisk grad ≥ toksicitet, vurderet klinisk signifikant og relateret til radioterapien, ifølge Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0, der indtræffer inden for 16 uger efter start af radioterapi og før kirurgi eller udsættelse af kirurgi > 16 uger efter afslutning af radioterapi på grund af enhver grad af behandlingsrelateret toksicitet. Subakut DLT defineres som peri- og/eller postoperative komplikationer, der indtræffer inden for 30 dage efter kirurgi, defineret som postoperativ anastomoseleakage eller pneumonitis ≥ 3b ifølge Clavien-Dindo.

Sekundære endepunkter er ikke-DLT toksicitet, den tekniske gennemførlighed af dosislevering, perioperative komplikationer. og onkologiske resultater inklusive R0-resektionsrate, histopatologisk tumorrespons, lokalt og regionalt recidiv og død af enhver årsag.

Karakter og omfang af byrden og risici forbundet med deltagelse, fordel og grupperelaterethed: Fordelene for patienterne kan omfatte højere sandsynlighed for komplet primært tumor- og lymfeknudemetastase respons, der oprindeligt fører til øget overlevelse og eventuelt kan resultere i organbesparende behandlingsprogrammer. Mulige risici er primært spiserørsfistel/perforation og bronko-spiserørsfistel eller blødning.