Комбинация химиотерапии и адаптивной лучевой терапии под контролем МРТ для улучшения результатов у пациентов с аденокарциномой пищевода (MERGE)

Обоснование: Рак пищевода (РП) является седьмым по частоте диагностируемым раком и шестой ведущей причиной смерти от рака во всем мире. В результате позднего появления симптомов большинство пациентов с РП обращаются на поздней стадии с соответствующим плохим прогнозом. Неудовлетворительный исход заболевания после только хирургического вмешательства (5-летняя общая выживаемость между 25-40%) побудил многих исследователей изучить подходы неоадъювантной химиолучевой терапии (нХЛТ) или неоадъювантной или периоперационной химиотерапии (нХТ/пХТ).

В Нидерландах неоадъювантная химиолучевая терапия стала стандартом лечения рака пищевода после публикации исследования CROSS, показавшего преимущество нХЛТ перед только хирургическим вмешательством как для аденокарциномы (АК), так и для плоскоклеточного рака (ПКР) (van Hagen et al., 2012). Однако преимущество нХЛТ было менее выраженным при АК, что также отразилось в показателях патологического полного ответа (пПО): 23% при АК против 49% при ПКР. Кроме того, ПКР и АК различаются по характеру рецидивов после нХЛТ или химиотерапии. АК с большей вероятностью приводит к развитию отдаленных метастазов, в то время как ПКР предрасположен к локорегионарным рецидивам. Это различие в ответе на нХЛТ и в характере рецидивов указывает на необходимость изучения стратегий лечения, адаптированных к гистологии. В современных многодисциплинарных обсуждениях оптимального подхода к местнораспространенной аденокарциноме пищевода и кардиоэзофагеального перехода приемлемыми и основанными на доказательствах являются как тримодальный подход, так и периоперационная химиотерапия. Поэтому оба варианта являются жизнеспособными в рамках текущих рекомендаций.

Как упоминалось выше, пациенты с АК пищевода особенно склонны к развитию отдаленных рецидивов. Кроме того, ответ на нХЛТ при АК является лишь умеренным. Поэтому исследователи предполагают, что идеальное неоадъювантное лечение должно включать добавление МР-направленной лучевой терапии к стандартной пХТ для достижения максимального системного контроля и максимального локального контроля.

Цель: Основная цель данного исследования — определить максимально переносимую дозу (МПД) 5 фракций МР-направленной лучевой терапии для пациентов с АК после терапии FLOT. Вторичными целями являются осуществимость, нетоксичность, не связанная с ограничением дозы, онкологические исходы и изучение переменных для ранней оценки ответа.

Дизайн исследования: Дизайн с эскалацией дозы 6+3 с 4 уровнями доз лучевой терапии. Исследуемая популяция: Пациенты с резектабельной аденокарциномой пищевода, которые подходят для нХЛТ и хирургического вмешательства, а также для МР-направленной лучевой терапии.

Вмешательство: 5 последовательных, однородных фракций по 4-8 Гр в течение 2 недель на макроскопический объем опухоли (МОО) после предоперационной FLOT (в рамках стандартной периоперационной химиотерапии) с использованием МР-направленной онлайн-адаптивной лучевой терапии на МР-линейном ускорителе. Начало с уровня дозы 0, 5 x 5 Гр на пациента, и при безопасности это постепенно увеличивается до максимального уровня дозы 3, 5 x 8 Гр на пациента.

Основные параметры/конечные точки исследования: Первичной конечной точкой является частота возникновения токсичности, ограничивающей дозу (ТОД). Ранняя ТОД определяется как вызванная облучением фистула/перфорация/кровотечение/некроз пищевода или трахеальная, бронхиальная или бронхоплевральная фистула/трахеальное или бронхолегочное кровотечение степени ≥ 3 или любая негематологическая токсичность степени ≥, оцененная как клинически значимая и связанная с лучевой терапией, согласно Общим критериям токсичности для неблагоприятных событий (CTCAE) версии 5.0, возникающая в течение 16 недель после начала лучевой терапии и до операции или откладывания операции > 16 недель после окончания лучевой терапии из-за любой степени связанной с лечением токсичности. Подострая ТОД определяется как пери- и/или послеоперационные осложнения, возникающие в течение 30 дней после операции, определяемые как послеоперационная анастомотическая несостоятельность или пневмонит ≥ 3b по классификации Клавьена-Диндо.

Вторичными конечными точками являются нетоксичность, не связанная с ТОД, техническая осуществимость доставки дозы, периоперационные осложнения. и онкологические исходы, включая частоту R0-резекции, гистопатологический ответ опухоли, локальный и регионарный рецидив и смерть от любой причины.

Характер и степень нагрузки и рисков, связанных с участием, польза и групповая принадлежность: Польза для пациентов может включать более высокую вероятность полного ответа первичной опухоли и метастазов в лимфатических узлах, что изначально приводит к повышению выживаемости и в конечном итоге может привести к программам лечения с сохранением органа. Возможные риски в основном связаны с фистулой/перфорацией пищевода и бронхо-пищеводной фистулой или кровотечением.