Kombination von Chemotherapie und adaptiver MR-gestützter Strahlentherapie zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei Patienten mit Adenokarzinom des Ösophagus (MERGE)

Rationale: Speiseröhrenkrebs (Ösophaguskarzinom) ist weltweit die siebthäufigste diagnostizierte Krebsart und die sechsthäufigste Ursache krebsbedingter Todesfälle. Aufgrund des späten Auftretens von Symptomen befindet sich die Mehrheit der Patienten mit Speiseröhrenkrebs bei der Diagnose in einem fortgeschrittenen Stadium mit entsprechend schlechter Prognose. Die schlechten Behandlungsergebnisse nach alleiniger Operation (5-Jahres-Gesamtüberlebensrate zwischen 25–40 %) veranlassten viele Forscher dazu, neoadjuvante Radiochemotherapie (nCRT) oder neoadjuvante bzw. perioperative Chemotherapie (nCT/pCT) zu untersuchen.

In den Niederlanden ist die neoadjuvante Radiochemotherapie seit der Veröffentlichung der CROSS-Studie, die einen Vorteil von nCRT gegenüber alleiniger Operation sowohl für Adenokarzinome (AC) als auch für Plattenepithelkarzinome (SCC) zeigte (van Hagen et al., 2012), zum Standard bei Speiseröhrenkrebs geworden. Der Vorteil von nCRT war bei AC jedoch weniger ausgeprägt, was sich auch in den Raten der pathologischen Komplettremission (pCR) widerspiegelte: 23 % bei AC gegenüber 49 % bei SCC. Darüber hinaus unterscheiden sich SCC und AC in ihren Rezidivmustern nach nCRT oder Chemotherapie. AC neigt eher zur Entwicklung von Fernmetastasen, während SCC eine Prädisposition für lokoregionale Rezidive aufweist. Dieser Unterschied im Ansprechen auf nCRT und im Rezidivmuster deutet darauf hin, dass histologieangepasste Behandlungsstrategien erforscht werden sollten. In der modernen multidisziplinären Diskussion über den optimalen Ansatz bei lokal fortgeschrittenem Adenokarzinom der Speiseröhre und der Kardia sind sowohl ein trimodaler Ansatz als auch eine perioperative Chemotherapie akzeptabel und evidenzbasiert. Daher sind beide innerhalb der aktuellen Leitlinien praktikable Optionen.

Wie oben erwähnt, neigen Patienten mit einem AC der Speiseröhre besonders zur Entwicklung von Fernrezidiven. Zudem ist das Ansprechen auf nCRT bei AC nur mäßig. Daher vermuten die Forscher, dass die ideale neoadjuvante Behandlung darin bestehen sollte, eine MR-geführte Strahlentherapie zur Standard-pCT hinzuzufügen, um eine maximale systemische Kontrolle und eine maximale lokale Kontrolle zu erreichen.

Objective: Das Hauptziel dieser Studie ist es, die maximal tolerierte Dosis (MTD) von 5 Fraktionen MRgRT für Patienten mit AC nach FLOT-Therapie zu bestimmen. Die sekundären Ziele sind Machbarkeit, nicht-dosislimitierende Toxizität, onkologische Ergebnisse und die Untersuchung von Variablen für die frühe Ansprechevaluation.

Studiendesign: 6+3 Dosis-Eskalationsdesign mit 4 Strahlentherapie-Dosisstufen. Studienpopulation: Patienten mit resektablem Adenokarzinom der Speiseröhre, die für nCRT und Operation sowie für MRgRT geeignet sind.

Intervention: 5 sequenzielle, homogene Fraktionen von 4–8 Gy innerhalb von 2 Wochen auf das makroskopische Tumorgebiet (GTV) nach präoperativer FLOT (als Teil der Standard-perioperativen Chemotherapie) unter Verwendung MR-geführter online adaptiver Strahlentherapie am MR-Linearbeschleuniger. Beginn mit Dosisstufe 0 (5 × 5 Gy pro Patient) und, falls sicher, schrittweise Erhöhung bis zur maximalen Dosisstufe 3 (5 × 8 Gy pro Patient).

Main study parameters/endpoints: Der primäre Endpunkt ist die Inzidenz einer dosislimitierenden Toxizität (DLT). Frühe DLT ist definiert als strahleninduzierte Ösophagusfistel/Perforation/Blutung/Nekrose oder tracheale, bronchiale bzw. bronchopleurale Fistel/tracheale oder bronchopulmonale Blutung Grad ≥ 3 oder jegliche nicht-hämatologische Toxizität Grad ≥, die als klinisch signifikant und strahlentherapiebedingt bewertet wird, gemäß Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0, die innerhalb von 16 Wochen nach Beginn der Strahlentherapie und vor der Operation auftritt oder eine Verschiebung der Operation > 16 Wochen nach Ende der Strahlentherapie aufgrund jeglicher gradiger behandlungsbedingter Toxizität verursacht. Subakute DLT ist definiert als peri- und/oder postoperative Komplikationen, die innerhalb von 30 Tagen nach der Operation auftreten, definiert als postoperative Anastomosenleckage oder Pneumonitis ≥ Grad 3b gemäß Clavien-Dindo.

Sekundäre Endpunkte sind nicht-DLT-Toxizität, die technische Machbarkeit der Dosisapplikation, perioperative Komplikationen und onkologische Ergebnisse einschließlich R0-Resektionsrate, histopathologischem Tumoransprechen, lokaler und regionaler Rezidive sowie Tod jeglicher Ursache.

Nature and extent of the burden and risks associated with participation, benefit and group relatedness: Die Vorteile für die Patienten können eine höhere Wahrscheinlichkeit einer Komplettremission des Primärtumors und der Lymphknotenmetastasen umfassen, die zunächst zu einem verbesserten Überleben führen und schließlich zu organerhaltenden Behandlungsprogrammen führen könnten. Mögliche Risiken sind hauptsächlich Ösophagusfistel/Perforation und broncho-ösophageale Fistel oder Blutung.