Combinatie van chemotherapie en adaptieve MR-geleide radiotherapie om de resultaten te verbeteren bij patiënten met adenocarcinoom van de slokdarm (MERGE)

Reden: Slokdarmkanker (EC) is de zevende meest frequent gediagnosticeerde kanker en de zesde belangrijkste oorzaak van kanker gerelateerde sterfte wereldwijd. Als gevolg van het late optreden van symptomen, presenteren de meeste patiënten met EC zich in een gevorderd stadium met een overeenkomstig slechte prognose. De slechte ziekte-uitkomst na alleen chirurgie (5-jaars algehele overleving tussen 25-40%) heeft veel onderzoekers ertoe aangezet neoadjuvante chemoradiotherapie (nCRT) of neoadjuvante of perioperatieve chemotherapie (nCT/pCT) benaderingen te onderzoeken.

In Nederland is neoadjuvante chemoradiatie de standaardzorg geworden voor slokdarmkanker sinds de publicatie van de CROSS-studie, die een voordeel van nCRT boven alleen chirurgie aantoonde voor zowel adenocarcinoom (AC) als plaveiselcelcarcinoom (SCC) (van Hagen et al., 2012). Het voordeel van nCRT was echter minder uitgesproken in AC, wat ook werd weerspiegeld in de pathologische compleet respons (pCR) percentages: 23% in AC versus 49% in SCC. Bovendien verschillen SCC en AC in patronen van recidief na nCRT of chemotherapie. AC heeft meer kans op het ontwikkelen van uitzaaiingen op afstand, terwijl SCC een aanleg heeft voor locoregionale recidieven. Dit verschil in respons op nCRT en in recidiefpatroon geeft aan dat histologie-afgestemde behandelstrategieën moeten worden onderzocht. In de moderne multidisciplinaire discussie over de optimale aanpak voor lokaal gevorderd adenocarcinoom van de slokdarm en de overgang, zijn zowel een trimodale aanpak als perioperatieve chemotherapie acceptabel en evidence-based. Daarom zijn beide levensvatbare opties binnen de huidige richtlijnen.

Zoals hierboven vermeld, zijn patiënten met een AC van de slokdarm bijzonder vatbaar voor het ontwikkelen van recidieven op afstand. Daarnaast is de respons op nCRT slechts matig in AC. Daarom veronderstellen de onderzoekers dat de ideale neoadjuvante behandeling zou moeten bestaan uit het toevoegen van MR-geleide radiotherapie aan standaard pCT om maximale systemische controle en maximale lokale controle te bereiken.

Doel: Het hoofddoel van deze studie is het bepalen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) van 5 fracties MRgRT voor patiënten met AC na FLOT-therapie. De secundaire doelstellingen zijn haalbaarheid, niet-dosislimiterende toxiciteit, oncologische uitkomsten en het verkennen van variabelen voor vroege respons evaluatie.

Studieopzet: 6+3 dosis-escalatie ontwerp met 4 radiotherapie dosisniveaus. Studiepopulatie: Patiënten met een reseceerbaar slokdarmadenocarcinoom die in aanmerking komen voor nCRT en chirurgie en die in aanmerking komen voor MRgRT.

Interventie: 5 opeenvolgende, homogene fracties van 4-8 Gy binnen 2 weken op het macroscopische tumorvolume (GTV) na preoperatieve FLOT (als onderdeel van standaard perioperatieve chemotherapie) met behulp van MR-geleide online adaptieve radiotherapie op de MR-linac. Start in dosisniveau 0, van 5 x 5Gy per patiënt, en indien veilig wordt dit stapsgewijs verhoogd tot een maximaal dosisniveau 3 van 5 x 8Gy per patiënt.

Hoofdstudieparameters/eindpunten: Het primaire eindpunt is de incidentie van een dosislimiterende toxiciteit (DLT). Vroege DLT wordt gedefinieerd als stralingsgeïnduceerde slokdarmfistel/perforatie/bloeding/necrose of tracheale, bronchiale of bronchopleurale fistel/tracheale of bronchopulmonale bloeding graad ≥ 3 of enige niet-hematologische toxiciteit graad ≥, beoordeeld als klinisch significant en gerelateerd aan de radiotherapie, volgens Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0, optredend binnen 16 weken na start van de radiotherapie en vóór chirurgie of uitstel van chirurgie > 16 weken na het einde van de radiotherapie als gevolg van enige graad van behandeling gerelateerde toxiciteit. Subacute DLT wordt gedefinieerd als peri- en/of postoperatieve complicaties optredend binnen 30 dagen na chirurgie, gedefinieerd als postoperatieve anastomoselekkage of pneumonitis ≥ 3b volgens Clavien-Dindo.

Secundaire eindpunten zijn niet-DLT toxiciteit, de technische haalbaarheid van dosisafgifte, perioperatieve complicaties. en oncologische uitkomsten inclusief R0-resectiepercentage, histopathologische tumorrespons, lokaal en regionaal recidief en overlijden door welke oorzaak dan ook.

Aard en omvang van de belasting en risico's verbonden aan deelname, voordeel en groepsverwantschap: De voordelen voor de patiënten kunnen een hogere waarschijnlijkheid van volledige primaire tumor en lymfekliermetastasen respons omvatten, die aanvankelijk leiden tot verhoogde overleving en uiteindelijk kunnen resulteren in orgaansparende behandelprogramma's. Mogelijke risico's zijn voornamelijk slokdarmfistel/perforatie en broncho-esofageale fistel of bloeding.