Kemoterapian ja adaptiivisen MR-ohjatun sädehoidon yhdistelmä ruokatorven adenokarsinooman potilaiden hoitotulosten parantamiseksi (MERGE)

Perustelu: Ruokatorven syöpä on maailmanlaajuisesti seitsemänneksi yleisimmin diagnosoitu syöpä ja kuudenneksi yleisin syöpäkuoleman aiheuttaja. Oireiden myöhäisen ilmaantumisen vuoksi suurin osa ruokatorven syöpäpotilaista saapuu hoitoon edenneessä vaiheessa, mikä johtaa heikompaan ennusteeseen. Heikko sairauden lopputulos pelkän leikkaushoidon jälkeen (5 vuoden kokonaiselossaolo 25–40 %:n välillä) on saanut monet tutkijat tutkimaan neoadjuvanttista kemoradioterapiaa (nCRT) tai neoadjuvanttista tai perioperatiivista kemoterapiaa (nCT/pCT).

Alankomaissa neoadjuvanttinen kemoradosähköhoito on tullut ruokatorven syövän standardihoidoksi CROSS-tutkimuksen julkaisemisen jälkeen, joka osoitti nCRT:n hyödyn verrattuna pelkkään leikkaukseen sekä adenokarsinoomassa (AC) että levyepiteelisolusyövässä (SCC) (van Hagen et al., 2012). Kuitenkin nCRT:n hyöty oli vähemmän selkeä AC:ssa, mikä näkyi myös patologisissa täydellisen vasteen (pCR) prosentteina: 23 % AC:ssa vs. 49 % SCC:ssä. Lisäksi SCC ja AC eroavat toistumismalleissa nCRT:n tai kemoterapian jälkeen. AC:lla on suurempi todennäköisyys kehittää kaukokasvaimia, kun taas SCC:llä on taipumus paikallisiin toistumiin. Tämä ero vasteessa nCRT:hen ja toistumismallissa osoittaa, että histologian mukaisia hoitostrategioita tulisi tutkia. Nykyaikaisessa moniammatillisessa keskustelussa paikallisesti edenneen ruokatorven ja liitoksen adenokarsinooman optimaalisesta lähestymistavasta sekä trimodaalinen lähestymistapa että perioperatiivinen kemoterapia ovat hyväksyttäviä ja tutkimustiedon perusteella perusteltuja. Siksi molemmat ovat käyttökelpoisia vaihtoehtoja nykyisissä suosituksissa.

Kuten edellä mainittiin, ruokatorven AC-potilaat ovat erityisen alttiita kaukokasvaimien kehittymiselle. Lisäksi vaste nCRT:hen on vain kohtalainen AC:ssa. Siksi tutkijat olettavat, että ihanteellinen neoadjuvanttinen hoito koostuisi MR-ohjatun sädehoidon lisäämisestä standardi pCT:hen saavuttaakseen maksimaalisen systemaattisen hallinnan ja maksimaalisen paikallisen hallinnan.

Tavoite: Tämän tutkimuksen päätavoite on määrittää maksimi siedetty annos (MTD) 5 fraktiolle MRgRT:lle potilaille, jotka ovat saaneet FLOT-terapiaa. Toissijaiset tavoitteet ovat toteuttamiskelpoisuus, ei-annosrajoittava myrkyllisyys, onkologiset tulokset ja muuttujien tutkiminen varhaisen vastearvioinnin kannalta.

Tutkimussuunnittelu: 6+3 annoksen nostosuunnittelu 4 sädehoitoannostasolla. Tutkimuspopulaatio: Potilaat, joilla on leikattava ruokatorven adenokarsinooma, jotka ovat kelvollisia nCRT:hen ja leikkaukseen sekä MRgRT:hen.

Interventio: 5 peräkkäistä, homogeenista fraktiota 4–8 Gy:n välillä 2 viikon sisällä koko kasvaimen tilavuudelle (GTV) preoperatiivisen FLOT:n jälkeen (osana standardia perioperatiivista kemoterapiaa) käyttäen MR-ohjattua online-adaptiivista sädehoitoa MR-linacilla. Aloitus annostasolla 0, 5 x 5Gy per potilas, ja jos turvallista, nostetaan vaiheittain maksimitasolle 3, 5 x 8Gy per potilas.

Päätutkimusparametrit/päätetapahtumat: Päätetapahtuma on annosrajoittavan myrkyllisyyden (DLT) esiintyvyys. Varhainen DLT määritellään säteilyyn liittyväksi ruokatorven fistulaksi/perforaatioksi/verenvuodoksi/nekroosiksi tai trakeaaliseksi, bronkiaaliseksi tai bronchopleuraaliseksi fistulaksi/trakeaalisiksi tai bronchopulmonaalisiksi verenvuodoiksi asteelta ≥ 3 tai mikä tahansa ei-hematologinen asteen ≥ myrkyllisyys, joka arvioidaan kliinisesti merkittäväksi ja liittyväksi sädehoitoon Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 mukaisesti, joka ilmenee 16 viikon kuluessa sädehoidon aloituksesta ja ennen leikkausta tai leikkauksen lykkäämisestä > 16 viikkoa sädehoidon päättymisen jälkeen minkä tahansa asteen hoitoon liittyvän myrkyllisyyden vuoksi. Subakuutti DLT määritellään peri- ja/tai postoperatiivisiksi komplikaatioiksi, jotka ilmaantuvat 30 päivän kuluessa leikkauksesta, määriteltynä postoperatiiviseksi anastomoottiseksi vuodoksi tai pneumoniitiksi ≥ 3b Clavien-Dindo-luokituksen mukaan.

Toissijaiset päätetapahtumat ovat ei-DLT myrkyllisyys, annoksen toteuttamisen tekninen toteuttamiskelpoisuus, perioperatiiviset komplikaatiot ja onkologiset tulokset, mukaan lukien R0-resektioaste, histopatologinen kasvainvaste, paikalliset ja alueelliset toistumiset ja kuolema mistä tahansa syystä.

Osallistumiseen liittyvät rasitukset ja riskit, hyödyt ja ryhmään liittyvyys: Potilaiden hyötyihin voi kuulua suurempi todennäköisyys täydelliseen primaarikasvain- ja imusolmukemetastaasivasteeseen, mikä aluksi johtaa lisääntyneeseen eloonjäämiseen ja voisi lopulta johtaa elinräästäviin hoito-ohjelmiin. Mahdolliset riskit ovat lähinnä ruokatorven fistula/perforaatio ja bronkio-esofageaalinen fistula tai verenvuoto.