化疗与适应性磁共振引导放疗联合治疗以改善食管腺癌患者预后 (MERGE)

研究依据：食管癌是全球第七大最常见诊断癌症和第六大癌症相关死亡原因。由于症状出现较晚，大多数食管癌患者在晚期才被诊断，预后相应较差。单纯手术后疾病结果不佳（5年总生存率在25-40%之间）促使许多研究人员探索新辅助放化疗或新辅助/围手术期化疗方法。

在荷兰，自CROSS试验发表显示新辅助放化疗对腺癌和鳞状细胞癌均优于单纯手术后，新辅助放化疗已成为食管癌的标准治疗方案（van Hagen等人，2012年）。然而，新辅助放化疗对腺癌的益处不太明显，这也反映在病理完全缓解率上：腺癌为23%，而鳞状细胞癌为49%。此外，鳞状细胞癌和腺癌在新辅助放化疗或化疗后的复发模式上存在差异。腺癌更容易发生远处转移，而鳞状细胞癌则倾向于局部区域复发。这种对新辅助放化疗的反应和复发模式的差异表明，应探索基于组织学的个体化治疗策略。在现代关于局部晚期食管和食管胃结合部腺癌最佳治疗方法的跨学科讨论中，三联疗法或围手术期化疗都是可接受且基于证据的。因此，两者在当前指南中都是可行的选择。

如上所述，食管腺癌患者尤其容易发生远处复发。此外，腺癌对新辅助放化疗的反应仅为中等。因此，研究者假设理想的辅助治疗应包括在标准围手术期化疗基础上增加MR引导放疗，以实现最大程度的全身控制和局部控制。

研究目的：本研究的主要目的是确定接受FLOT治疗后腺癌患者5次MR引导放疗的最大耐受剂量。次要目的包括可行性、非剂量限制性毒性、肿瘤学结果以及探索早期反应评估的变量。

研究设计：采用6+3剂量递增设计，包含4个放疗剂量水平。研究人群：符合新辅助放化疗和手术条件且适合MR引导放疗的可切除食管腺癌患者。

干预措施：在术前FLOT（作为标准围手术期化疗的一部分）后，使用MR-linac进行MR引导在线自适应放疗，在2周内对大体肿瘤体积进行5次连续、均匀的4-8 Gy照射。从剂量水平0开始，每名患者接受5次5 Gy照射，如果安全，逐步增加至最大剂量水平3，每名患者接受5次8 Gy照射。

主要研究参数/终点：主要终点是剂量限制性毒性的发生率。早期剂量限制性毒性定义为放疗开始后16周内且手术前，或由于任何级别的治疗相关毒性导致手术推迟至放疗结束16周后，根据不良事件通用术语标准5.0版评估，与放疗相关且具有临床显著性的放疗诱导食管瘘/穿孔/出血/坏死或气管、支气管或支气管胸膜瘘/气管或支气管肺出血≥3级，或任何非血液学毒性≥3级。亚急性剂量限制性毒性定义为手术后30天内发生的围手术期和/或术后并发症，根据Clavien-Dindo分类，定义为术后吻合口漏或肺炎≥3b级。

次要终点包括非剂量限制性毒性、剂量输送的技术可行性、围手术期并发症以及肿瘤学结果，包括R0切除率、组织病理学肿瘤反应、局部和区域复发以及全因死亡。

参与研究的负担和风险性质与程度、获益及群体相关性：患者可能获益包括更高的原发肿瘤和淋巴结转移完全缓解概率，从而最初提高生存率，并最终可能实现器官保留治疗计划。可能的风险主要包括食管瘘/穿孔、支气管食管瘘或出血。