Kombinace chemoterapie a adaptivní radioterapie řízené magnetickou rezonancí ke zlepšení výsledků u pacientů s adenokarcinomem jícnu (MERGE)

Zdůvodnění: Rakovina jícnu (EC) je sedmým nejčastěji diagnostikovaným typem rakoviny a šestou hlavní příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou na celém světě. V důsledku pozdního nástupu příznaků se většina pacientů s EC projevuje v pokročilém stádiu s odpovídající špatnou prognózou. Špatný výsledek onemocnění po samotné operaci (5leté celkové přežití mezi 25–40 %) podnítil mnoho výzkumníků k prozkoumání přístupů neoadjuvantní chemoradioterapie (nCRT) nebo neoadjuvantní či perioperativní chemoterapie (nCT/pCT).

V Nizozemsku se neoadjuvantní chemoradioterapie stala standardem péče o rakovinu jícnu od zveřejnění studie CROSS, která prokázala přínos nCRT oproti samotné operaci jak pro adenokarcinom (AC), tak pro spinocelulární karcinom (SCC) (van Hagen et al., 2012). Přínos nCRT však byl méně výrazný u AC, což se také odrazilo v mírách patologické kompletní odpovědi (pCR): 23 % u AC vs. 49 % u SCC. Navíc se SCC a AC liší v modelech recidivy po nCRT nebo chemoterapii. AC má větší pravděpodobnost vzniku vzdálených metastáz, zatímco SCC má predispozici k lokoregionálním recidivám. Tento rozdíl v odpovědi na nCRT a v modelu recidivy naznačuje, že by měly být prozkoumány léčebné strategie přizpůsobené histologii. V moderní multidisciplinární diskusi o optimálním přístupu k lokálně pokročilému adenokarcinomu jícnu a junkce jsou přijatelné a založené na důkazech jak trimodální přístup, tak perioperativní chemoterapie. Oba jsou tedy v rámci současných doporučení životaschopnými možnostmi.

Jak bylo zmíněno výše, pacienti s AC jícnu jsou obzvláště náchylní k rozvoji vzdálených recidiv. Kromě toho je odpověď na nCRT u AC pouze mírná. Proto výzkumníci předpokládají, že ideální neoadjuvantní léčba by měla spočívat v přidání MR-řízené radioterapie ke standardní pCT za účelem dosažení maximální systémové kontroly a dosažení maximální lokální kontroly.

Cíl: Hlavním cílem této studie je určit maximální tolerovanou dávku (MTD) 5 frakcí MRgRT pro pacienty s AC po FLOT terapii. Vedlejšími cíli jsou proveditelnost, toxicita neomezující dávku, onkologické výsledky a prozkoumání proměnných pro časné hodnocení odpovědi.

Design studie: 6+3 design eskalace dávky se 4 úrovněmi dávky radioterapie. Studijní populace: Pacienti s resekovatelným adenokarcinomem jícnu, kteří jsou způsobilí pro nCRT a operaci a kteří jsou způsobilí pro MRgRT.

Intervence: 5 sekvenčních, homogenních frakcí 4–8 Gy během 2 týdnů na hrubý objem tumoru (GTV) po předoperační FLOT (jako součást standardní perioperativní chemoterapie) za použití MR-řízené online adaptivní radioterapie na MR-linaku. Začíná se na dávkové úrovni 0, 5 × 5 Gy na pacienta, a pokud je to bezpečné, zvyšuje se postupně na maximální dávkovou úroveň 3, 5 × 8 Gy na pacienta.

Hlavní studijní parametry/konečné body: Primárním konečným bodem je výskyt toxicity omezující dávku (DLT). Časná DLT je definována jako radiací indukovaná píštěl/perforace/krvácení/nekróza jícnu nebo tracheální, bronchiální či bronchopleurální píštěl/tracheální nebo bronchopulmonální krvácení stupně ≥ 3 nebo jakákoli nehematologická toxicita stupně ≥, hodnocená jako klinicky významná a související s radioterapií, podle Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0 vyskytující se do 16 týdnů po zahájení radioterapie a před operací nebo odložením operace > 16 týdnů po ukončení radioterapie z důvodu jakéhokoli stupně toxicity související s léčbou. Subakutní DLT je definována jako peri- a/nebo pooperační komplikace vyskytující se do 30 dnů po operaci, definované jako pooperační anastomotický únik nebo pneumonitida ≥ 3b podle Clavien-Dinda.

Sekundárními konečnými body jsou toxicita ne-DLT, technická proveditelnost podání dávky, perioperativní komplikace a onkologické výsledky včetně míry R0 resekce, histopatologické odpovědi tumoru, lokální a regionální recidivy a úmrtí z jakékoli příčiny.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s účastí, přínos a související skupina: Přínosy pro pacienty mohou zahrnovat vyšší pravděpodobnost kompletní odpovědi primárního tumoru a lymfatických metastáz, což zpočátku vede ke zvýšenému přežití a mohlo by nakonec vést k léčebným programům šetřícím orgány. Možná rizika jsou hlavně píštěl/perforace jícnu a broncho-ezofageální píštěl nebo krvácení.