Combinazione di Chemioterapia e Radioterapia Adattativa Guidata da RM per Migliorare gli Esiti nei Pazienti con Adenocarcinoma Esofageo (MERGE)

Razionale: Il cancro esofageo (EC) è il settimo tumore più frequentemente diagnosticato e la sesta principale causa di morte correlata al cancro a livello mondiale. A causa del ritardo nella comparsa dei sintomi, la maggior parte dei pazienti con EC si presenta in uno stadio avanzato con una prognosi corrispondentemente sfavorevole. L'esito sfavorevole della malattia dopo la sola chirurgia (sopravvivenza globale a 5 anni tra il 25-40%) ha spinto molti ricercatori a esplorare approcci di chemioradioterapia neoadiuvante (nCRT) o chemioterapia neoadiuvante o perioperatoria (nCT/pCT).

Nei Paesi Bassi, la chemioradioterapia neoadiuvante è diventata lo standard di cura per il cancro esofageo dopo la pubblicazione dello studio CROSS, che ha mostrato un beneficio della nCRT rispetto alla sola chirurgia sia per l'adenocarcinoma (AC) che per il carcinoma a cellule squamose (SCC) (van Hagen et al., 2012). Tuttavia, il beneficio della nCRT era meno pronunciato nell'AC, riflesso anche dai tassi di risposta patologica completa (pCR): 23% nell'AC vs. 49% nel SCC. Inoltre, SCC e AC differiscono nei modelli di recidiva dopo nCRT o chemioterapia. L'AC ha maggiori probabilità di sviluppare metastasi a distanza mentre il SCC ha una predisposizione per le recidive locoregionali. Questa differenza nella risposta alla nCRT e nel modello di recidiva indica che dovrebbero essere esplorate strategie di trattamento personalizzate in base all'istologia. Nella moderna discussione multidisciplinare sull'approccio ottimale per l'adenocarcinoma localmente avanzato dell'esofago e della giunzione, sia un approccio trimodale che la chemioterapia perioperatoria sono accettabili e basati sull'evidenza. Pertanto, entrambe sono opzioni valide all'interno delle attuali linee guida.

Come accennato in precedenza, i pazienti con un AC dell'esofago sono particolarmente inclini a sviluppare recidive a distanza. Inoltre, la risposta alla nCRT è solo moderata nell'AC. Pertanto, i ricercatori ipotizzano che il trattamento neoadiuvante ideale dovrebbe consistere nell'aggiungere la radioterapia guidata da risonanza magnetica alla pCT standard per ottenere il massimo controllo sistemico e il massimo controllo locale.

Obiettivo: L'obiettivo principale di questo studio è determinare la dose massima tollerata (MTD) di 5 frazioni di MRgRT per pazienti con AC dopo terapia FLOT. Gli obiettivi secondari sono la fattibilità, la tossicità non dose-limitante, gli esiti oncologici e l'esplorazione di variabili per la valutazione precoce della risposta.

Disegno dello studio: disegno di dose-escalation 6+3 con 4 livelli di dose di radioterapia. Popolazione dello studio: Pazienti con adenocarcinoma esofageo resecabile, eleggibili per nCRT e chirurgia e eleggibili per MRgRT.

Intervento: 5 frazioni sequenziali e omogenee da 4-8 Gy entro 2 settimane sul volume tumorale grossolano (GTV) dopo FLOT preoperatorio (come parte della chemioterapia perioperatoria standard) utilizzando radioterapia adattativa online guidata da risonanza magnetica sul MR-linac. Inizio al livello di dose 0, di 5 x 5Gy per paziente, e se sicuro, questo viene aumentato gradualmente fino a un livello di dose massimo 3 di 5 x 8Gy per paziente.

Parametri/endpoint principali dello studio: L'endpoint primario è l'incidenza di una tossicità dose-limitante (DLT). La DLT precoce è definita come fistola/perforazione/emorragia/necrosi esofagea indotta da radiazioni o fistola tracheale, bronchiale o bronchopleurica/emorragia tracheale o broncopolmonare di grado ≥ 3 o qualsiasi tossicità non ematologica di grado ≥, valutata clinicamente significativa e correlata alla radioterapia, secondo i Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0, che si verifica entro 16 settimane dall'inizio della radioterapia e prima della chirurgia o che posticipa la chirurgia > 16 settimane dopo la fine della radioterapia a causa di qualsiasi grado di tossicità correlata al trattamento. La DLT subacuta è definita come complicazioni peri- e/o postoperatorie che si verificano entro 30 giorni dall'intervento chirurgico, definite come perdita anastomotica postoperatoria o polmonite ≥ 3b secondo Clavien-Dindo.

Gli endpoint secondari sono la tossicità non-DLT, la fattibilità tecnica della somministrazione della dose, le complicazioni perioperatorie. e gli esiti oncologici inclusi il tasso di resezione R0, la risposta tumorale istopatologica, la recidiva locale e regionale e la morte per qualsiasi causa.

Natura ed entità del carico e dei rischi associati alla partecipazione, benefici e pertinenza del gruppo: I benefici per i pazienti possono includere una maggiore probabilità di risposta completa del tumore primario e delle metastasi linfonodali che inizialmente porta a una maggiore sopravvivenza e potrebbe eventualmente risultare in programmi di trattamento conservativi dell'organo. I possibili rischi sono principalmente fistola/perforazione esofagea e fistola bronco-esofagea o emorragia.