Combinação de Quimioterapia e Radioterapia Adaptativa Guiada por RM para Melhorar os Resultados em Doentes com Adenocarcinoma do Esófago (MERGE)

Racional: O cancro do esófago (CE) é o sétimo cancro mais diagnosticado e a sexta principal causa de morte relacionada com cancro em todo o mundo. Como resultado do início tardio dos sintomas, a maioria dos doentes com CE apresenta-se num estádio avançado, com um prognóstico correspondente pobre. O mau resultado da doença após cirurgia isolada (sobrevivência global a 5 anos entre 25-40%) levou muitos investigadores a explorar abordagens de quimiorradioterapia neoadjuvante (nCRT) ou quimioterapia neoadjuvante ou perioperatória (nCT/pCT).

Nos Países Baixos, a quimiorradiação neoadjuvante tornou-se o tratamento padrão para o cancro do esófago desde a publicação do ensaio CROSS, que mostrou um benefício da nCRT em relação à cirurgia isolada tanto para o adenocarcinoma (AC) como para o carcinoma de células escamosas (SCC) (van Hagen et al., 2012). No entanto, o benefício da nCRT foi menos pronunciado no AC, o que também se refletiu nas taxas de resposta patológica completa (pCR): 23% no AC vs. 49% no SCC. Além disso, o SCC e o AC diferem nos padrões de recorrência após nCRT ou quimioterapia. O AC tem maior probabilidade de desenvolver metástases à distância, enquanto o SCC tem uma predisposição para recidivas locorregionais. Esta diferença na resposta à nCRT e no padrão de recorrência indica que estratégias de tratamento adaptadas à histologia devem ser exploradas. Na discussão multidisciplinar moderna sobre a abordagem ideal para o adenocarcinoma localmente avançado do esófago e da junção, tanto uma abordagem trimodal como a quimioterapia perioperatória são aceitáveis e baseadas em evidências. Portanto, ambas são opções viáveis dentro das diretrizes atuais.

Como mencionado acima, os doentes com um AC do esófago são especialmente propensos a desenvolver recidivas à distância. Além disso, a resposta à nCRT é apenas moderada no AC. Portanto, os investigadores formulam a hipótese de que o tratamento neoadjuvante ideal deve consistir em adicionar radioterapia guiada por RM à pCT padrão, a fim de alcançar o máximo controlo sistémico e o máximo controlo local.

Objetivo: O principal objetivo deste estudo é determinar a dose máxima tolerada (MTD) de 5 frações de MRgRT para doentes com AC após terapia FLOT. Os objetivos secundários são a viabilidade, toxicidade não limitante da dose, resultados oncológicos e explorar variáveis para avaliação precoce da resposta.

Desenho do estudo: Desenho de escalonamento de dose 6+3 com 4 níveis de dose de radioterapia. População do estudo: Doentes com adenocarcinoma do esófago ressecável que são elegíveis para nCRT e cirurgia e que são elegíveis para MRgRT.

Intervenção: 5 frações sequenciais e homogéneas de 4-8 Gy dentro de 2 semanas no volume tumoral macroscópico (GTV) após FLOT pré-operatório (como parte da quimioterapia perioperatória padrão) utilizando radioterapia adaptativa online guiada por RM no MR-linac. Início no nível de dose 0, de 5 x 5Gy por doente, e se seguro, este é aumentado gradualmente até um nível de dose máximo 3 de 5 x 8Gy por doente.

Parâmetros/desfechos principais do estudo: O desfecho primário é a incidência de uma toxicidade limitante da dose (DLT). DLT precoce é definida como fístula/perfuração/hemorragia/necrose do esófago induzida por radiação ou fístula traqueal, brônquica ou broncopleural/hemorragia traqueal ou broncopulmonar grau ≥ 3 ou qualquer toxicidade não hematológica grau ≥ 3, avaliada como clinicamente significativa e relacionada com a radioterapia, de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade para Eventos Adversos (CTCAE) versão 5.0, ocorrendo dentro de 16 semanas após o início da radioterapia e antes da cirurgia ou adiamento da cirurgia > 16 semanas após o fim da radioterapia devido a qualquer grau de toxicidade relacionada com o tratamento. DLT subaguda é definida como complicações peri- e/ou pós-operatórias ocorrendo dentro de 30 dias após a cirurgia, definidas como fuga anastomótica pós-operatória ou pneumonite ≥ 3b de acordo com Clavien-Dindo.

Desfechos secundários são toxicidade não DLT, a viabilidade técnica da administração da dose, complicações perioperatórias. e resultados oncológicos incluindo taxa de ressecção R0, resposta tumoral histopatológica, recorrência local e regional e morte por qualquer causa.

Natureza e extensão do encargo e riscos associados à participação, benefício e relação com o grupo: Os benefícios para os doentes podem incluir maior probabilidade de resposta completa do tumor primário e metástases ganglionares que inicialmente levam a uma maior sobrevivência e poderiam eventualmente resultar em programas de tratamento poupadores de órgãos. Os riscos possíveis são principalmente fístula/perfuração do esófago e fístula bronco-esofágica ou hemorragia.