Combinación de quimioterapia y radioterapia guiada por resonancia magnética adaptativa para mejorar los resultados en pacientes con adenocarcinoma esofágico (MERGE)

Fundamento: El cáncer de esófago (EC) es el séptimo cáncer diagnosticado con más frecuencia y la sexta causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. Como resultado del inicio tardío de los síntomas, la mayoría de los pacientes con EC se presentan en una etapa avanzada con un pronóstico correspondientemente pobre. El mal resultado de la enfermedad después de la cirugía sola (supervivencia general a 5 años entre el 25-40%) impulsó a muchos investigadores a explorar enfoques de quimiorradioterapia neoadyuvante (nCRT) o quimioterapia neoadyuvante o perioperatoria (nCT/pCT).

En los Países Bajos, la quimiorradiación neoadyuvante se ha convertido en el estándar de atención para el cáncer de esófago desde la publicación del ensayo CROSS que mostró un beneficio de nCRT sobre la cirugía sola tanto para el adenocarcinoma (AC) como para el carcinoma de células escamosas (SCC) (van Hagen et al., 2012). Sin embargo, el beneficio de nCRT fue menos pronunciado en AC, lo que también se reflejó en las tasas de respuesta patológica completa (pCR): 23% en AC frente a 49% en SCC. Además, SCC y AC difieren en los patrones de recurrencia después de nCRT o quimioterapia. AC es más probable que desarrolle metástasis a distancia, mientras que SCC tiene una predisposición a las recurrencias locorregionales. Esta diferencia en la respuesta a nCRT y en el patrón de recurrencia indica que se deben explorar estrategias de tratamiento adaptadas a la histología. En la discusión multidisciplinaria moderna sobre el enfoque óptimo para el adenocarcinoma localmente avanzado del esófago y la unión, tanto un enfoque trimodal como la quimioterapia perioperatoria son aceptables y basados en evidencia. Por lo tanto, ambas son opciones viables dentro de las pautas actuales.

Como se mencionó anteriormente, los pacientes con un AC del esófago son especialmente propensos a desarrollar recurrencias a distancia. Además, la respuesta a nCRT es solo moderada en AC. Por lo tanto, los investigadores plantean la hipótesis de que el tratamiento neoadyuvante ideal debe consistir en agregar radioterapia guiada por RM a la pCT estándar para lograr el máximo control sistémico y lograr el máximo control local.

Objetivo: El objetivo principal de este estudio es determinar la dosis máxima tolerada (MTD) de 5 fracciones de MRgRT para pacientes con AC después de la terapia FLOT. Los objetivos secundarios son la viabilidad, la toxicidad no limitante de dosis, los resultados oncológicos y explorar variables para la evaluación temprana de la respuesta.

Diseño del estudio: Diseño de escalada de dosis 6+3 con 4 niveles de dosis de radioterapia. Población de estudio: Pacientes con adenocarcinoma de esófago resecable que son elegibles para nCRT y cirugía y que son elegibles para MRgRT.

Intervención: 5 fracciones secuenciales y homogéneas de 4-8 Gy dentro de 2 semanas sobre el volumen tumoral macroscópico (GTV) después de FLOT preoperatorio (como parte de la quimioterapia perioperatoria estándar) utilizando radioterapia adaptativa en línea guiada por RM en el MR-linac. Comenzar en el nivel de dosis 0, de 5 x 5Gy por paciente, y si es seguro, se aumenta paso a paso hasta un nivel de dosis máximo 3 de 5 x 8Gy por paciente.

Parámetros/puntos finales principales del estudio: El punto final primario es la incidencia de una toxicidad limitante de dosis (DLT). La DLT temprana se define como fístula/perforación/hemorragia/necrosis esofágica inducida por radiación o fístula traqueal, bronquial o broncopleural/hemorragia traqueal o broncopulmonar grado ≥ 3 o cualquier toxicidad no hematológica grado ≥, evaluada como clínicamente significativa y relacionada con la radioterapia, según los Criterios de Toxicidad Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0 que ocurre dentro de las 16 semanas posteriores al inicio de la radioterapia y antes de la cirugía o la postergación de la cirugía > 16 semanas después del final de la radioterapia debido a cualquier grado de toxicidad relacionada con el tratamiento. La DLT subaguda se define como complicaciones peri- y/o postoperatorias que ocurren dentro de los 30 días posteriores a la cirugía, definidas como fuga anastomótica postoperatoria o neumonitis ≥ 3b según Clavien-Dindo.

Los puntos finales secundarios son toxicidad no DLT, la viabilidad técnica de la administración de dosis, complicaciones perioperatorias y resultados oncológicos que incluyen la tasa de resección R0, la respuesta tumoral histopatológica, la recurrencia local y regional y la muerte por cualquier causa.

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, beneficio y relación grupal: Los beneficios para los pacientes pueden incluir una mayor probabilidad de respuesta completa del tumor primario y metástasis en los ganglios linfáticos que inicialmente conducen a una mayor supervivencia y eventualmente podrían resultar en programas de tratamiento de preservación de órganos. Los posibles riesgos son principalmente fístula/perforación esofágica y fístula broncoesofágica o hemorragia.