Kombinasjon av kjemoterapi og adaptiv MR-veiledet stråleterapi for å forbedre resultater hos pasienter med adenokarsinom i spiserøret (MERGE)

Begrunnelse: Spiserørskreft (EC) er den syvende hyppigst diagnostiserte kreftformen og den sjette ledende årsaken til kreftrelatert død på verdensbasis. Som et resultat av sen symptomdebut, presenterer de fleste pasienter med EC seg i et avansert stadium med tilsvarende dårlig prognose. Dårlig sykdomsutfall etter kirurgi alene (5-års totaloverlevelse mellom 25-40%) fikk mange forskere til å utforske neoadjuvant kjemostråleterapi (nCRT) eller neoadjuvant eller perioperativ kjemoterapi (nCT/pCT) tilnærminger.

I Nederland har neoadjuvant kjemostråleterapi blitt standardbehandling for spiserørskreft siden publiseringen av CROSS-studien som viste en fordel med nCRT fremfor kirurgi alene for både adenokarsinom (AC) og skivecellekarsinom (SCC) (van Hagen et al., 2012). Imidlertid var fordelen med nCRT mindre uttalt i AC, noe som også ble reflektert i patologisk komplett respons (pCR) rater: 23% i AC vs. 49% i SCC. Videre skiller SCC og AC seg i mønstre for tilbakefall etter nCRT eller kjemoterapi. AC har større sannsynlighet for å utvikle fjerne metastaser mens SCC har en predisposisjon for lokoregionale tilbakefall. Denne forskjellen i respons på nCRT og i tilbakefallsmønster indikerer at histologitilpassede behandlingsstrategier bør utforskes. I den moderne multidisciplinære diskusjonen om den optimale tilnærmingen til lokalt avansert adenokarsinom i spiserøret og overgangen, er både en trimodalitets tilnærming eller perioperativ kjemoterapi akseptable og evidensbaserte. Derfor er begge levedyktige alternativer innenfor gjeldende retningslinjer.

Som nevnt ovenfor, er pasienter med et AC i spiserøret spesielt utsatt for å utvikle fjerne tilbakefall. I tillegg er responsen på nCRT bare moderat i AC. Derfor antar forskerne at den ideelle neoadjuvante behandlingen bør bestå av å legge til MR-veiledet stråleterapi til standard pCT for å oppnå maksimal systemisk kontroll og oppnå maksimal lokal kontroll.

Mål: Hovedmålet med denne studien er å bestemme maksimal tolerert dose (MTD) av 5 fraksjoner MRgRT for pasienter med AC etter FLOT-terapi. De sekundære målene er gjennomførbarhet, ikke-doselimiterende toksisitet, onkologiske utfall og å utforske variabler for tidlig responsvurdering.

Studiedesign: 6+3 dose-eskaleringsdesign med 4 stråleterapidosenivåer. Studiepopulasjon: Pasienter med resektabelt spiserørsadenokarsinom som er kvalifisert for nCRT og kirurgi og som er kvalifisert for MRgRT.

Intervensjon: 5 sekvensielle, homogene fraksjoner på 4-8 Gy innen 2 uker på den grove tumorvolumet (GTV) etter preoperativ FLOT (som en del av standard perioperativ kjemoterapi) ved bruk av MR-veiledet online adaptiv stråleterapi på MR-linac. Start i dosisnivå 0, med 5 x 5Gy per pasient, og hvis trygt økes dette trinnvis til et maksimalt dosisnivå 3 på 5 x 8Gy per pasient.

Hovedstudieparametere/endepunkter: Primært endepunkt er forekomsten av en doselimiterende toksisitet (DLT). Tidlig DLT er definert som stråleindusert spiserørsfistel/perforasjon/blødning/nekrose eller trakeal, bronkial eller bronkopleural fistel/trakeal eller bronkopulmonal blødning grad ≥ 3 eller enhver ikke-hematologisk grad ≥ toksisitet, vurdert som klinisk signifikant og relatert til stråleterapien, i henhold til Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 som oppstår innen 16 uker etter starten av stråleterapi og før kirurgi eller utsettelse av kirurgi > 16 uker etter slutten av stråleterapi på grunn av enhver grad av behandlingsrelatert toksisitet. Subakutt DLT er definert som peri- og/eller postoperative komplikasjoner som oppstår innen 30 dager etter kirurgi, definert som postoperativ anastomoselekkasje eller pneumonitt ≥ 3b i henhold til Clavien-Dindo.

Sekundære endepunkter er ikke-DLT toksisitet, den tekniske gjennomførbarheten av dosisadministrering, perioperative komplikasjoner. og onkologiske utfall inkludert R0 reseksjonsrate, histopatologisk tumorsvar, lokal og regional tilbakefall og død fra enhver årsak.

Art og omfang av byrden og risikoene forbundet med deltakelse, fordel og grupperelaterthet: Fordelene for pasientene kan inkludere høyere sannsynlighet for komplett primært tumor og lymfeknute metastase respons som i utgangspunktet fører til økt overlevelse og til slutt kan resultere i organsparende behandlingsprogrammer. Mulige risikoer er hovedsakelig spiserørsfistel/perforasjon og bronko-spiserørsfistel eller blødning.