A kemoterápia és az adaptív MR-vezérelt sugárkezelés kombinációja a nyelőcső-adenocarcinoma betegek eredményeinek javítására (MERGE)

Indoklás: A nyelőcsőrák a világon a hetedik leggyakrabban diagnosztizált rosszindulatú daganat és a rákhalálok hatodik leggyakoribb oka. A tünetek késői megjelenése miatt a nyelőcsőrákos betegek többsége előrehaladott stádiumban kerül felismerésre, ami rossz prognózissal jár. A műtét utáni kedvezőtlen kimenetel (5 éves teljes túlélés 25-40% között) sok kutatót ösztönzött arra, hogy a neoadjuváns kemoradioterápiát (nCRT) vagy a neoadjuváns vagy perioperatív kemoterápiát (nCT/pCT) vizsgálja.

Hollandiában a nyelőcsőrák kezelésében a neoadjuváns kemoradioterápia a standard ellátássá vált a CROSS vizsgálat publikálása óta, amely a nCRT előnyét mutatta a műtétet követően mind az adenokarcinóma (AC), mind a laphámsejtes karcinóma (SCC) esetén (van Hagen és mtsai, 2012). Azonban a nCRT előnye kevésbé volt kifejezett az AC esetében, amit a patológiai teljes válasz (pCR) arány is tükrözött: 23% AC vs. 49% SCC. Továbbá az SCC és az AC eltérően viselkedik a nCRT vagy kemoterápia utáni kiújulási mintázatban. Az AC nagyobb valószínűséggel fejleszt távoli áttéteket, míg az SCC hajlamos a lokoregionális kiújulásokra. Ez a válaszbeli különbség a nCRT-re és a kiújulási mintázatban azt jelzi, hogy a hisztológiára szabott kezelési stratégiákat kell kutatni. A modern multidiszciplináris megbeszélésekben a nyelőcső és a kapcsolat adenokarcinómájának optimális megközelítésére mind a trimodális megközelítés, mind a perioperatív kemoterápia elfogadható és bizonyítékokon alapuló. Ezért mindkettő életképes lehetőség a jelenlegi irányelvek keretein belül.

Ahogy fentebb említettük, a nyelőcső AC-jával rendelkező betegek különösen hajlamosak távoli kiújulások kialakulására. Emellett az AC-re adott válasz a nCRT-re csak mérsékelt. Ezért a kutatók azt feltételezik, hogy az ideális neoadjuváns kezelés a szabványos pCT-hez MR-vezérelt sugárterápia hozzáadásából áll, hogy maximális szisztémás kontrollt és maximális lokális kontrollt érjenek el.

Cél: A vizsgálat fő célja az 5 frakció MRgRT maximálisan tolerált dózisának (MTD) meghatározása az AC-s betegeknél a FLOT terápia után. A másodlagos célok a megvalósíthatóság, a nem dóziskorlátozó toxicitás, az onkológiai eredmények és a korai válaszértékelési változók feltárása.

Vizsgálati terv: 6+3 dózisemelési terv 4 sugárterápiás dózisszinttel. Vizsgálati populáció: Reszekálható nyelőcső-adenokarcinómával rendelkező betegek, akik alkalmasak nCRT-re és műtétre, valamint MRgRT-re.

Beavatkozás: 5 egymást követő, homogén frakció 4-8 Gy a makroszkópos daganat térfogatán (GTV) 2 héten belül, preoperatív FLOT (a szabványos perioperatív kemoterápia részeként) után, MR-vezérelt online adaptív sugárterápiával az MR-linacon. Kezdés a 0. dózisszinten, 5 x 5Gy per beteg, és ha biztonságos, fokozatosan emelkedik a maximális 3. dózisszintig, 5 x 8Gy per beteg.

Fő vizsgálati paraméterek/végpontok: A primer végpont a dóziskorlátozó toxicitás (DLT) előfordulása. A korai DLT a sugárterápiából származó nyelőcsőfistula/perforáció/verés/elhalás vagy légcső, hörgő vagy bronchopleurális fistula/légcső vagy bronchopulmonális vérzés ≥ 3. fokozatú, vagy bármely nem hematológiai ≥ toxicitás, amely klinikailag jelentősnek és a sugárterápiához kapcsolódónak minősül, a Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 verziója szerint, amely a sugárterápia kezdésétől számított 16 héten belül és a műtét előtt jelentkezik, vagy a műtétet > 16 héttel halasztja a sugárterápia befejezése után a kezeléshez kapcsolódó bármilyen fokozatú toxicitás miatt. A szubakut DLT a peri- és/vagy posztoperatív szövődmények, amelyek a műtét utáni 30 napon belül jelentkeznek, és a Clavien-Dindo szerint posztoperatív anastomotikus szivárgás vagy pneumonitis ≥ 3b fokozatúként definiálható.

Másodlagos végpontok a nem DLT toxicitás, a dózis beadásának technikai megvalósíthatósága, a perioperatív szövődmények és az onkológiai eredmények, beleértve az R0 reszekciós arányt, a hisztopatológiai tumorválaszt, a lokális és regionális kiújulást és a bármilyen okból bekövetkezett halált.

A részvétellel járó terhek és kockázatok természete és mértéke, haszon és csoportkapcsolat: A betegek számára a haszon magában foglalhatja a teljes primer tumor és nyirokcsomó-áttét válasz nagyobb valószínűségét, ami kezdetben megnövelt túlélést eredményezhet, és végül szervmegtartó kezelési programokhoz vezethet. A lehetséges kockázatok főként nyelőcsőfistula/perforáció és broncho-nyelőcső fistula vagy vérzés.