Połączenie chemioterapii i adaptacyjnej radioterapii z kontrolą MR w celu poprawy wyników u pacjentów z gruczolakorakiem przełyku (MERGE)

Uzasadnienie: Rak przełyku (EC) jest siódmym najczęściej diagnozowanym nowotworem i szóstą główną przyczyną zgonów związanych z nowotworami na całym świecie. W wyniku późnego pojawienia się objawów, większość pacjentów z EC jest diagnozowana w zaawansowanym stadium, co wiąże się z niekorzystnym rokowaniem. Słabe wyniki leczenia po samej operacji (5-letnie przeżycie całkowite między 25-40%) skłoniły wielu badaczy do poszukiwania podejść obejmujących neoadjuwantową chemioradioterapię (nCRT) lub neoadjuwantową lub okołooperacyjną chemioterapię (nCT/pCT).

W Holandii, neoadjuwantowa chemioradioterapia stała się standardem leczenia raka przełyku po opublikowaniu badania CROSS, które wykazało korzyść nCRT w porównaniu z samą operacją zarówno dla gruczolakoraka (AC), jak i raka płaskonabłonkowego (SCC) (van Hagen i in., 2012). Jednak korzyść z nCRT była mniej wyraźna w przypadku AC, co również odzwierciedlały wskaźniki patologicznej całkowitej odpowiedzi (pCR): 23% dla AC vs. 49% dla SCC. Ponadto, SCC i AC różnią się wzorcami nawrotów po nCRT lub chemioterapii. AC ma większe prawdopodobieństwo rozwoju przerzutów odległych, podczas gdy SCC wykazuje predyspozycję do nawrotów miejscowo-regionalnych. Ta różnica w odpowiedzi na nCRT i wzorcu nawrotów wskazuje, że należy badać strategie leczenia dostosowane do histologii. We współczesnej multidyscyplinarnej dyskusji na temat optymalnego podejścia do miejscowo zaawansowanego gruczolakoraka przełyku i połączenia, zarówno podejście trójmodalne, jak i okołooperacyjna chemioterapia są akceptowalne i oparte na dowodach. Dlatego obie są realnymi opcjami w ramach obecnych wytycznych.

Jak wspomniano powyżej, pacjenci z AC przełyku są szczególnie podatni na rozwój nawrotów odległych. Dodatkowo, odpowiedź na nCRT jest tylko umiarkowana w przypadku AC. Dlatego badacze zakładają, że idealne leczenie neoadjuwantowe powinno polegać na dodaniu radioterapii prowadzonej rezonansem magnetycznym (MRgRT) do standardowej pCT, aby osiągnąć maksymalną kontrolę ogólnoustrojową i maksymalną kontrolę miejscową.

Cel: Głównym celem tego badania jest określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) 5 frakcji MRgRT dla pacjentów z AC po terapii FLOT. Celami drugorzędnymi są wykonalność, toksyczność niebędąca dawką ograniczającą, wyniki onkologiczne oraz zbadanie zmiennych do wczesnej oceny odpowiedzi.

Projekt badania: Projekt eskalacji dawki 6+3 z 4 poziomami dawkowania radioterapii. Populacja badania: Pacjenci z resekcyjnym gruczolakorakiem przełyku, którzy kwalifikują się do nCRT i operacji oraz którzy kwalifikują się do MRgRT.

Interwencja: 5 sekwencyjnych, jednorodnych frakcji po 4-8 Gy w ciągu 2 tygodni na makroskopową objętość guza (GTV) po przedoperacyjnej chemioterapii FLOT (jako część standardowej okołooperacyjnej chemioterapii) z wykorzystaniem online adaptacyjnej radioterapii prowadzonej rezonansem magnetycznym na MR-linac. Rozpoczęcie od poziomu dawki 0, tj. 5 x 5Gy na pacjenta, a jeśli bezpieczne, dawka jest stopniowo zwiększana do maksymalnego poziomu dawki 3, tj. 5 x 8Gy na pacjenta.

Główne parametry/punkty końcowe badania: Pierwszorzędowym punktem końcowym jest częstość występowania toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Wczesna DLT jest definiowana jako popromienne przetoki/perforacje/krwotoki/martwica przełyku lub przetoki tchawicy, oskrzeli lub opłucnej/krwotoki tchawicze lub oskrzelowo-płucne stopnia ≥3 lub jakakolwiek niehematologiczna toksyczność stopnia ≥, oceniana jako klinicznie istotna i związana z radioterapią, zgodnie ze Wspólnymi Kryteriami Toksyczności dla Niepożądanych Działań (CTCAE) wersja 5.0, występująca w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia radioterapii i przed operacją lub opóźniająca operację >16 tygodni po zakończeniu radioterapii z powodu jakiejkolwiek toksyczności związanej z leczeniem. Podostra DLT jest definiowana jako powikłania około- i/lub pooperacyjne występujące w ciągu 30 dni po operacji, zdefiniowane jako pooperacyjne nieszczelności zespolenia lub zapalenie płuc ≥3b według Clavien-Dindo.

Drugorzędowe punkty końcowe to toksyczność niebędąca DLT, techniczna wykonalność podania dawki, powikłania okołooperacyjne. oraz wyniki onkologiczne, w tym odsetek resekcji R0, histopatologiczna odpowiedź guza, nawroty miejscowe i regionalne oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny.

Charakter i zakres obciążeń oraz ryzyka związanych z udziałem, korzyści i związki grupowe: Korzyści dla pacjentów mogą obejmować większe prawdopodobieństwo całkowitej odpowiedzi pierwotnego guza i przerzutów do węzłów chłonnych, co początkowo prowadzi do zwiększonego przeżycia i może ostatecznie skutkować programami leczenia oszczędzającymi narząd. Możliwe ryzyka to głównie przetoka/perforacja przełyku oraz przetoka oskrzelowo-przełykowa lub krwotok.