Kombination av kemoterapi och adaptiv MR-ledd strålterapi för att förbättra utfallen hos patienter med esofagusadenokarcinom (MERGE)

Bakgrund: Matstrupscancer (EC) är den sjunde mest frekvent diagnostiserade cancern och den sjätte ledande orsaken till cancerrelaterad död världen över. Som ett resultat av den sena insättningen av symptom presenterar sig de flesta patienter med EC i ett avancerat stadium med en motsvarande dålig prognos. Dålig sjukdomsutkomst efter kirurgi ensam (5-års totalöverlevnad mellan 25-40%) har lett till att många forskare utforskat neoadjuvant kemoradioterapi (nCRT) eller neoadjuvant eller perioperativ kemoterapi (nCT/pCT) strategier.

I Nederländerna har neoadjuvant kemoradioterapi blivit standardvård för matstrupscancer sedan publiceringen av CROSS-studien som visade en fördel med nCRT jämfört med endast kirurgi för både adenokarcinom (AC) och skivepitelcancer (SCC) (van Hagen et al., 2012). Emellertid var fördelen med nCRT mindre uttalad i AC, vilket också återspeglades av patologiska kompletta svar (pCR) frekvenser: 23% i AC jämfört med 49% i SCC. Dessutom skiljer sig SCC och AC i återfallsmonster efter nCRT eller kemoterapi. AC är mer benägen att utveckla avlägsna metastaser medan SCC har en predisposition för lokoregionala återfall. Denna skillnad i svar på nCRT och i återfallsmönster indikerar att histologianpassade behandlingsstrategier bör utforskas. I den moderna multidisciplinära diskussionen om den optimala strategin för lokalt avancerat adenokarcinom i matstrupen och övergångszonen är både en trimodalitetsstrategi eller perioperativ kemoterapi acceptabla och evidensbaserade. Därför är båda genomförbara alternativ inom nuvarande riktlinjer.

Som nämnts ovan är patienter med AC i matstrupen särskilt benägna att utveckla avlägsna återfall. Dessutom är svaret på nCRT endast måttligt i AC. Därför antar forskarna att den idealiska neoadjuvanta behandlingen bör bestå av att lägga till MR-styrd strålterapi till standard pCT för att uppnå maximal systemisk kontroll och uppnå maximal lokal kontroll.

Syfte: Huvudsyftet med denna studie är att fastställa den maximalt tolererade dosen (MTD) av 5 fraktioner MRgRT för patienter med AC efter FLOT-terapi. De sekundära målen är genomförbarhet, icke-dosbegränsande toxicitet, onkologiska utfall och att utforska variabler för tidig svarsutvärdering.

Studiedesign: 6+3 doseskaleringsdesign med 4 strålterapidosenivåer. Studiepopulation: Patienter med en resektabel matstrupsadenokarcinom som är berättigade till nCRT och kirurgi och som är berättigade till MRgRT.

Intervention: 5 sekventiella, homogena fraktioner av 4-8 Gy inom 2 veckor på den grova tumörvolymen (GTV) efter preoperativ FLOT (som en del av standard perioperativ kemoterapi) med MR-styrd online adaptiv strålterapi på MR-linac. Start i dosnivå 0, av 5 x 5Gy per patient, och om säkert ökas detta stegvis till en maximal dosnivå 3 av 5 x 8Gy per patient.

Huvudstudieparametrar/slutpunkter: Den primära slutpunkten är incidensen av en dosbegränsande toxicitet (DLT). Tidig DLT definieras som strålingsinducerad matstrupsfistel/perforation/blödning/nekros eller tracheal, bronkial eller bronkopleural fistel/tracheal eller bronkopulmonal blödning grad ≥ 3 eller någon icke-hematologisk grad ≥ toxicitet, bedömd kliniskt signifikant och relaterad till strålterapin, enligt Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 som inträffar inom 16 veckor efter start av strålterapi och före kirurgi eller uppskjutning av kirurgi > 16 veckor efter slutet av strålterapi på grund av någon grad av behandlingsrelaterad toxicitet. Subakut DLT definieras som peri- och/eller postoperativa komplikationer som inträffar inom 30 dagar efter kirurgi, definierat som postoperativ anastomosläckage eller pneumonit ≥ 3b enligt Clavien-Dindo.

Sekundära slutpunkter är icke-DLT toxicitet, den tekniska genomförbarheten av dosleverans, perioperativa komplikationer. och onkologiska utfall inklusive R0 resektionsfrekvens, histopatologiskt tumörsvar, lokalt och regionalt återfall och död av vilken orsak som helst.

Art och omfattning av belastningen och riskerna förknippade med deltagande, fördel och grupprelaterat: Fördelarna för patienterna kan inkludera högre sannolikhet för komplett primärt tumör- och lymfknutemetastassvar som initialt leder till ökad överlevnad och eventuellt kan resultera i organsparande behandlingsprogram. Möjliga risker är främst matstrupsfistel/perforation och bronkoesofageal fistel eller blödning.