Combinaison de chimiothérapie et de radiothérapie adaptative guidée par IRM pour améliorer les résultats chez les patients atteints d'adénocarcinome œsophagien (MERGE)

Justification : Le cancer de l'œsophage (CO) est le septième cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la sixième cause de décès liés au cancer dans le monde. En raison de l'apparition tardive des symptômes, la plupart des patients atteints d'un CO se présentent à un stade avancé avec un pronostic correspondant défavorable. Le mauvais résultat de la maladie après une chirurgie seule (survie globale à 5 ans entre 25 et 40 %) a incité de nombreux chercheurs à explorer les approches de chimioradiothérapie néoadjuvante (nCRT) ou de chimiothérapie néoadjuvante ou périopératoire (nCT/pCT).

Aux Pays-Bas, la chimioradiothérapie néoadjuvante est devenue le traitement standard pour le cancer de l'œsophage depuis la publication de l'essai CROSS montrant un bénéfice de la nCRT par rapport à la chirurgie seule pour l'adénocarcinome (AC) et le carcinome épidermoïde (SCC) (van Hagen et al., 2012). Cependant, le bénéfice de la nCRT était moins prononcé dans l'AC, ce qui était également reflété par les taux de réponse pathologique complète (pCR) : 23 % dans l'AC contre 49 % dans le SCC. De plus, le SCC et l'AC diffèrent dans les schémas de récidive après nCRT ou chimiothérapie. L'AC est plus susceptible de développer des métastases à distance tandis que le SCC a une prédisposition pour les récidives locorégionales. Cette différence dans la réponse à la nCRT et dans le schéma de récidive indique que des stratégies de traitement adaptées à l'histologie devraient être explorées. Dans la discussion multidisciplinaire moderne sur l'approche optimale pour l'adénocarcinome localement avancé de l'œsophage et de la jonction, une approche trimodale ou une chimiothérapie périopératoire sont acceptables et fondées sur des preuves. Par conséquent, les deux sont des options viables dans les lignes directrices actuelles.

Comme mentionné ci-dessus, les patients atteints d'un AC de l'œsophage sont particulièrement susceptibles de développer des récidives à distance. De plus, la réponse à la nCRT n'est que modérée dans l'AC. Par conséquent, les investigateurs émettent l'hypothèse que le traitement néoadjuvant idéal devrait consister à ajouter une radiothérapie guidée par IRM à la pCT standard afin d'obtenir un contrôle systémique maximal et un contrôle local maximal.

Objectif : L'objectif principal de cette étude est de déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de 5 fractions de MRgRT pour les patients atteints d'AC après une thérapie FLOT. Les objectifs secondaires sont la faisabilité, la toxicité non limitante en dose, les résultats oncologiques et l'exploration de variables pour l'évaluation précoce de la réponse.

Conception de l'étude : Conception d'escalade de dose 6+3 avec 4 niveaux de dose de radiothérapie. Population de l'étude : Patients atteints d'un adénocarcinome œsophagien résécable, éligibles pour une nCRT et une chirurgie, et éligibles pour une MRgRT.

Intervention : 5 fractions séquentielles et homogènes de 4-8 Gy en 2 semaines sur le volume tumoral macroscopique (GTV) après une FLOT préopératoire (dans le cadre d'une chimiothérapie périopératoire standard) en utilisant une radiothérapie adaptative en ligne guidée par IRM sur le MR-linac. Commencez au niveau de dose 0, de 5 x 5 Gy par patient, et si cela est sûr, augmentez progressivement jusqu'à un niveau de dose maximum 3 de 5 x 8 Gy par patient.

Paramètres/points finaux principaux de l'étude : Le critère d'évaluation principal est l'incidence d'une toxicité limitante en dose (TLD). La TLD précoce est définie comme une fistule/perforation/hémorragie/nécrose œsophagienne induite par la radiothérapie ou une fistule trachéale, bronchique ou bronchopleurale/hémorragie trachéale ou bronchopulmonaire de grade ≥ 3 ou toute toxicité non hématologique de grade ≥, jugée cliniquement significative et liée à la radiothérapie, selon les Critères communs de toxicité pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0 survenant dans les 16 semaines suivant le début de la radiothérapie et avant la chirurgie ou le report de la chirurgie > 16 semaines après la fin de la radiothérapie en raison de toute toxicité liée au traitement. La TLD subaiguë est définie comme des complications péri- et/ou postopératoires survenant dans les 30 jours suivant la chirurgie, définies comme une fuite anastomotique postopératoire ou une pneumonite ≥ 3b selon Clavien-Dindo.

Les critères d'évaluation secondaires sont la toxicité non-TLD, la faisabilité technique de l'administration de la dose, les complications périopératoires, et les résultats oncologiques incluant le taux de résection R0, la réponse tumorale histopathologique, la récidive locale et régionale et le décès toutes causes confondues.

Nature et étendue de la charge et des risques associés à la participation, bénéfice et pertinence du groupe : Les bénéfices pour les patients peuvent inclure une probabilité plus élevée de réponse complète de la tumeur primaire et des métastases ganglionnaires qui conduit initialement à une survie accrue et pourrait éventuellement aboutir à des programmes de traitement préservant les organes. Les risques possibles sont principalement une fistule/perforation œsophagienne et une fistule ou hémorragie broncho-œsophagienne.