進行性扁平上皮非小細胞肺癌の一次治療におけるHB0025併用化学療法とペムブロリズマブ併用化学療法の第III相臨床試験

選定基準：

1. インフォームド・コンセント文書を完全に理解し自発的に署名でき、臨床試験の手順と追跡調査に従う意思と能力があること。
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) スコアが0-1であること。
3. 予想生存期間が12週間以上であること。
4. 組織学的または細胞学的に確認された局所進行性（ステージIIIB/IIIC）または転移性（ステージIV）の非小細胞肺がん（NSCLC）で（UICCおよびAJCCによる第9版肺がんTNM分類に基づき確認）、根治的切除が不可能であり、根治的同時/逐次化学放射線療法または免疫療法による統合治療の適応とならないもの。

注記：根治的切除が不可能で、根治的同時/逐次化学放射線療法または免疫療法による統合治療の適応とならない局所進行性（ステージIIIB/IIIC）NSCLCの被験者については、関連する専門医による評価と書面による文書の提供が必要です。

6. 局所進行性または転移性扁平上皮NSCLCに対する過去の全身的抗腫瘍治療歴がないこと[非転移性疾患の治癒目的で補助/術前化学療法を受けた被験者、または局所進行性疾患に対して根治的同時/逐次化学放射線療法を受けた被験者（PD-1/L1阻害剤投与を含む）の場合、最後の治療終了後12か月以上経過してから疾患進行が発生した場合、本研究への参加資格があります。]

7. 被験者は、局所進行性または転移性腫瘍の診断時または診断後に採取された腫瘍組織サンプル（保存または新規採取）を提供し、PD-L1発現の中央検査室検査に供する必要があります。

注記：以下のサンプルは受付不可です：穿刺吸引細胞診サンプル（完全な組織構造がなく、細胞懸濁液または塗抹標本のみ）、ブラシ細胞診サンプル、遠心分離した胸水ドレナージからの細胞塗抹標本、気管支肺胞洗浄液サンプル、軟部組織成分を伴わない骨病変または脱灰骨腫瘍サンプル。

8. 感受性EGFR変異またはALK遺伝子再構成がないこと。 EGFRおよびALK状態に関する過去の組織ベースの検査報告書を提出すること。 検査報告書が研究要件を満たさない、または入手できない場合は、登録前にEGFRおよびALK状態を評価するための腫瘍組織サンプルを提供する必要があります（試験施設が認定する地域検査室または中央検査室で検査）。

注記：喫煙歴がある、または現在喫煙している扁平上皮NSCLCの被験者（混合型NSCLC、例：腺扁平上皮癌を除く）で、過去のEGFRおよびALK状態が不明な場合、登録前のこれらのマーカー検査は不要であり、陰性とみなされます。

9. RECIST v1.1基準に基づき、少なくとも1つの測定可能（脳転移以外）病変があり、反復的かつ正確な測定に適していること。 以前に放射線療法または他の局所療法で治療された腫瘍病変は、以下の場合を除き、標的病変として指定できません：

• その病変が唯一の測定可能病変であり、研究者が局所治療後の明確な疾患進行を確認できる画像証拠（局所治療前後）を提供できる場合；

• 新鮮組織生検に使用された病変が唯一の測定可能病変である場合。 10. 以下の検査値パラメータを満たすことにより確認された、適切な臓器機能を有すること：1）血液学（スクリーニング検査前14日以内に血液成分輸血または造血成長因子の投与を受けていないこと）：

  1. 好中球絶対数（ANC）≥ 1.5 × 10⁹/L；
  2. 血小板数（PLT）≥ 100 × 10⁹/L；
  3. ヘモグロビン（HGB）≥ 90 g/L； 2）腎機能：

  a) 血清クレアチニン（Scr）≤ 1.5 × 正常上限（ULN）、かつクレアチニンクリアランス（Ccr）≥ 50 mL/min（Cockcroft-Gault式で計算）； b) 尿蛋白 < 2+；尿蛋白 ≥ 2+の場合、24時間尿蛋白排泄量が < 1 gであること； 3）肝機能：

  1. 血清総ビリルビン（TBiL）≤ 1.5 × ULN；
  2. 血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤ 2.5 × ULN；肝転移のある被験者の場合、ALTおよびAST ≤ 5 × ULN；

  3. 血清アルブミン（ALB）≥ 30 g/L； 4）凝固機能：プロトロンビン時間（PT）、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）、国際標準化比（INR）≤ 1.5 × ULN（抗凝固療法を受けている被験者の場合、研究者はINR、APTT、PTが安全かつ効果的な治療範囲内であることを確認する必要があります）； 5）心機能：左室駆出率（LVEF）≥ 50% 11. 以前の治療による毒性が、NCI CTCAEバージョン5.0のグレード0または1、または選定/除外基準で指定されたレベルに回復していること（脱毛を除く）。 注記：不可逆的な毒性が生じ、研究薬投与後に悪化が予想されない被験者（例：難聴）は、医学的モニターと協議の上、研究に参加可能です。

     12. 妊娠可能な女性および男性被験者は、スクリーニング期間から研究治療最終投与後90日まで、効果的な避妊法を使用することに同意すること。 この期間後に避妊を中止できるかどうかは、研究者との話し合いが必要です。 女性被験者は授乳中であってはなりません。 妊娠可能な女性被験者は、無作為化前7日以内に血清妊娠検査が陰性である必要があります。

     除外基準：

     1. 組織学的に確認された、小細胞癌、神経内分泌癌、または肉腫成分の存在[混合型NSCLC（例：腺扁平上皮癌）は登録可能です]。
     2. 承認された一次治療オプションがある既知のドライバー遺伝子変異、例えば感受性EGFR変異、ALK融合、ROS1融合、BRAF V600変異、NTRK融合、METエクソン14スキッピング変異、またはRET融合の存在。
     3. 無作為化前3年以内の第二原発性悪性腫瘍の既往（局所治療で治癒した他の悪性腫瘍、例：子宮頸部上皮内癌、限局性皮膚扁平上皮癌、基底細胞癌、乳管上皮内癌、< T1尿路上皮癌、甲状腺微小乳頭癌は登録可能です）。

     4. 症状のある中枢神経系（CNS）転移；または脳転移の直径 ≤ 1.5 cm、または無作為化前2週間以内にCNS放射線療法を受けた；または無作為化後の最初の治療サイクル中にCNS放射線療法が必要と予想される。 無症状のCNS転移または症状が安定したCNS転移（無作為化前 ≥ 2週間）の被験者は、以下の全ての基準を満たす場合のみ登録可能です：

        • 治療後の病変サイズの増大または新病変がないこと； ① 頭蓋内出血の既往がないこと；

          • 無作為化前 > 3日にわたりコルチコステロイド療法を中止していること；

            • 脳転移の直径 < 1.5 cm。
     5. 過去に免疫療法、免疫チェックポイント阻害剤（例：抗PD-1/L1/L2、抗CTLA-4剤）、免疫チェックポイント作動薬（例：ICOS、CD40、GITR、OX40、CD137剤）、または細胞免疫療法、または腫瘍免疫メカニズムを標的とする治療を受けた。 さらに、術前/術後補助療法として、または根治的化学放射線療法後の統合療法としてPD-(L)1阻害剤を受けた被験者は、以前の治療最終投与後 > 12か月経過して疾患進行が発生した場合（スポンサーの承認を得て）登録可能です。
     6. 過去に全身的抗血管新生療法、ベバシズマブおよびそのバイオシミラー、エンドスタール、低分子TKI、ラムシルマブなどを受けた。
     7. 過去の抗腫瘍治療または併用薬物使用（最終治療終了時から計算したウォッシュアウト期間）：
  1. 他の臨床試験に同時登録されていること、観察的、非介入的臨床試験または介入的臨床試験の追跡期間を除く（前回の試験薬最終投与と本研究の無作為化の間隔が ≥ 4週間と定義される）；
  2. 無作為化前180日以内に > 30 Gyの胸部放射線療法を受けた；無作為化前4週間以内に > 30 Gyの非胸部放射線療法を受けた；無作為化前2週間以内に非標的病変に対して ≤ 30 Gyの局所緩和的放射線療法を受けた；
  3. 無作為化前1週間以内に漢方薬（抗腫瘍適応のあるもの）を使用した；無作為化前2週間以内に非特異的免疫調節療法（例：インターロイキン、インターフェロン、チモシン、腫瘍壊死因子、血小板減少症治療用IL-11を除く）を受けた；
  4. 無作為化前2週間以内に全身的コルチコステロイド（ ≥ 10 mg/日プレドニゾンまたは同等量）または他の免疫調節剤の使用が必要（予防目的[例：造影剤アレルギー]または非自己免疫疾患治療[例：アレルゲンに対する遅延型過敏反応]のための短期使用[ ≤ 7日]、または局所使用[例：眼内、関節内、鼻腔内、吸入投与]は可）。

  5. 現在、予防的または治療目的の全量抗凝固薬または抗血小板薬を使用しており、無作為化前に安定状態に達していない被験者は登録しない。 登録施設の医療基準に従い、被験者のINR、PT、APTTが治療範囲内であり、抗凝固薬または抗血小板薬を使用した、または現在使用している場合、登録可能です。

     8. 研究治療初回投与前4週間以内の大手術または重篤な外傷；以前の手術からの回復不十分（研究者の判断）；研究中の大手術の必要性が予想される；無作為化前7日以内の小手術（例：針生検、内視鏡検査、介入的処置/検査、血管アクセス確立を除く）；完全に治癒していない手術切開または創傷の存在。

     9. 無作為化前2年以内に全身治療（例：免疫調節剤またはコルチコステロイドによる治療）を必要とする活動性自己免疫疾患、置換療法（例：甲状腺ホルモン、インスリン、または副腎または下垂体機能不全のための生理的コルチコステロイド置換療法）を除く。

     10. 以下のいずれかの感染症の存在：

  1. 研究治療初回投与前4週間以内の重篤な感染症（入院を要する併存疾患、敗血症、または重篤な肺炎を含むがこれらに限らない）；無作為化前2週間以内に全身的抗感染治療（抗生物質投与 ≥ 7日）を必要とする活動性感染症；
  2. 既知の活動性結核（TB）（活動性結核が疑われる被験者は、診断を除外するための臨床検査を受ける必要があります）；
  3. 既知の活動性梅毒感染；
  4. HIV感染の既知の既往；

  5. 活動性B型肝炎またはC型肝炎；無症状B型肝炎ウイルス（HBV）キャリア（HBV DNA ≤ 200 IU/ml または ≤ 1000 コピー/ml または検出下限以下、該当する方）または臨床的に治癒したC型肝炎（HCV RNAが検出下限以下）の被験者は登録可能です。

     注記：HBsAg陽性被験者は、研究治療期間中に抗HBV治療が必要です。

     11. タンパク質製剤、組換えタンパク質、HB0025の成分、および/または化学療法薬（ペメトレキセドおよびカルボプラチン/シスプラチン）の成分に対する既知の過敏症。

     12. 標準治療にもかかわらず制御不能な動脈性高血圧（収縮期血圧 ≥ 160 mmHg または拡張期血圧 ≥ 100 mmHg）。

     13. 過去に全身的コルチコステロイド治療を必要とした非感染性肺炎の既往、または現在、間質性肺疾患、じん肺、治療を必要とする薬剤/放射線関連肺炎、または肺機能検査で示される重度の機能障害を有する者。

     14. 以下のいずれかの重篤な併存疾患の存在：

  1. 臨床的に有意な出血（喀血[1ティースプーン（約5 ml）以上の新鮮血または小さな血塊を咳き込むまたは吐き出す、または喀痰を伴わない喀血と定義；診断的気管支鏡検査または肺生検に関連する血痰または一過性喀血の被験者は可]、消化管出血、鼻出血[鼻血を伴う被験者は可]を含むがこれらに限らない）が研究治療初回投与前4週間以内にあった；研究治療初回投与前180日以内のいずれかの動脈血栓症または塞栓症イベント、または有意な血管疾患（例：大動脈瘤、大動脈解離）；研究治療初回投与前90日以内の深部静脈血栓症の既往；
  2. スクリーニング時の画像所見で示される：大血管（例：中心肺動脈、中心肺静脈、大動脈、腕頭動脈、総頚動脈、鎖骨下動脈、上大静脈）への腫瘍浸潤；重要臓器（例：心臓、気管、食道、主気管支）への腫瘍浸潤；または食道気管瘻または食道胸膜瘻のリスクを示す画像証拠；大血管を囲む腫瘍による血管狭窄；または明らかな壊死/空洞を伴う肺病変（登録した場合の出血リスクがあると研究者が判断する場合）；
  3. 持続性出血性素因または凝固障害の既往（過去または現在）；
  4. 研究治療初回投与前180日以内の臨床的に有意な（例：活動性）心血管疾患または脳血管疾患、入院を要する不安定狭心症、心筋梗塞、心筋炎、心筋症、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラス ≥ IIのうっ血性心不全、制御不良の重度不整脈、一過性脳虚血発作（TIA）、脳血管障害（CVA）、または血管疾患（例：破裂リスクのある大動脈瘤）を含むがこれらに限らない；または研究薬の安全性評価に影響を与える可能性のある他の心機能障害（例：制御不良の不整脈、心筋虚血）；スクリーニング時のFridericia補正QT間隔（QTcF） > 480 ms、または先天性QT延長症候群の既往または家族歴；
  5. 研究治療初回投与前180日以内の消化管出血または穿孔を引き起こす可能性のある状態の既往（例：消化管閉塞、急性クローン病、潰瘍性大腸炎、食道胃静脈瘤、消化管穿孔、未治癒創傷、腹腔内膿瘍、または急性消化管出血）；慢性クローン病または潰瘍性大腸炎の被験者（全結腸切除および直腸切除術を受けた者を除く）は、寛解中であっても除外；
  6. 外科的治療後も治癒していない消化管瘻または泌尿生殖器瘻の既往（過去または現在）；
  7. 腎瘻造設または尿管ステント挿入で軽減されない水腎症、または感染性水腎症/水尿管症；
  8. 局所管理のために繰り返し穿刺/ドレナージを必要とする第三腔体液貯留（例：胸水、心嚢液、腹部/骨盤腔液）の現在の存在；または研究治療初回投与前2週間以内に局所ドレナージを受けた；
  9. 研究治療初回投与前30日以内の慢性閉塞性肺疾患の急性増悪；

  10. 現在、制御不能な併存疾患、代償不全肝硬変、ネフローゼ症候群、制御不能な代謝異常、重度の活動性消化性潰瘍または胃炎を含むがこれらに限らない（登録決定には研究者とスポンサーとの共同議論が必要）。

      15. 妊娠中または授乳中の女性、または研究期間中に授乳を計画している者。

      16. 同種臓器移植または同種造血幹細胞移植の既知の既往。

      17. 無作為化前30日以内に生ウイルスワクチンまたは弱毒生ワクチンを受けた、または研究期間中のワクチン接種を計画している（注記：不活化ワクチンは可）。

      18. 精神疾患、アルコール依存症、薬物乱用または物質乱用の既知の既往。

      19. 現在または過去に、腫瘍以外の原因による制御不能な代謝異常、局所的または全身的疾患、二次的疾患または腫瘍症状、異常な検査値、またはより高い医学的リスクをもたらし、および/または研究結果を混乱させ、被験者の研究全体への参加を妨げ、または研究参加が被験者の最善の利益にならない可能性のある治療があった、または現在ある。

      20. 研究者の評価により、他の理由で試験参加が適切でないと判断された被験者。