HB0025联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的III期临床研究

入选标准：

1. 能够完全理解并自愿签署知情同意书，且愿意并能够遵守临床研究程序和随访。
2. 东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态（PS）评分为0-1分。
3. 预期生存期≥12周。
4. 经组织学或细胞学确诊的局部晚期（IIIB/IIIC期）或转移性（IV期）非小细胞肺癌（NSCLC）（依据国际抗癌联盟[UICC]和美国癌症联合委员会[AJCC]第9版肺癌TNM分期系统确认），且不适合根治性手术切除，也不适合根治性同步/序贯放化疗或免疫治疗作为巩固治疗。

注：对于不适合根治性手术切除且不适合根治性同步/序贯放化疗或免疫治疗作为巩固治疗的局部晚期（IIIB/IIIC期）NSCLC受试者，需由相关专科医师评估并提供书面文件确认。

6. 既往未针对局部晚期或转移性鳞状NSCLC接受过系统性抗肿瘤治疗[对于曾接受以治愈为目的的非转移性疾病辅助/新辅助治疗或局部晚期疾病根治性同步/序贯放化疗的受试者（包括接受过PD-1/L1抑制剂者），若末次治疗结束后超过12个月发生疾病进展，则有资格参加本研究。

7. 受试者必须提供在诊断局部晚期或转移性肿瘤时或之后采集的肿瘤组织样本（存档或新获取），用于中心实验室检测PD-L1表达。

注：以下样本不被接受：细针穿刺样本（无完整组织结构，仅细胞悬液或涂片）、刷检细胞学样本、离心后胸水引流液细胞涂片、支气管肺泡灌洗液样本，以及无软组织成分的骨病变或脱钙骨肿瘤样本。

8. 无敏感EGFR突变或ALK基因重排。必须提供既往基于组织的EGFR和ALK状态检测报告。若检测报告不符合研究要求或无法提供，则必须在入组前提供肿瘤组织样本用于评估EGFR和ALK状态（由研究中心认可的当地实验室或中心实验室检测）。

注：对于有吸烟史或当前吸烟的鳞状NSCLC受试者（不包括混合型NSCLC，如腺鳞癌），若既往EGFR和ALK状态未知，入组前无需检测这些标志物，将被视为阴性。

9. 根据RECIST v1.1标准，至少有一个可测量的（非脑转移）病灶，适合重复且准确测量。既往接受过放疗或其他局部治疗的肿瘤病灶不能指定为目标病灶，除非：

• 该病灶是唯一可测量病灶，且研究者能提供影像学证据（局部治疗前后）证实该病灶在局部治疗后出现明确的疾病进展；

• 用于新鲜组织活检的病灶是唯一可测量病灶。10. 确认器官功能充足，通过满足以下实验室参数证明：1) 血液学（筛选检查前14天内未接受血液成分输注或造血生长因子支持）：

  1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5 × 10⁹/L；
  2. 血小板计数（PLT）≥ 100 × 10⁹/L；
  3. 血红蛋白（HGB）≥ 90 g/L； 2) 肾功能：

  a) 血清肌酐（Scr）≤ 1.5 × 正常值上限（ULN），且肌酐清除率（Ccr）≥ 50 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式计算）； b) 尿蛋白 < 2+；若尿蛋白 ≥ 2+，则24小时尿蛋白排泄量必须 < 1 g； 3) 肝功能：

  1. 血清总胆红素（TBiL）≤ 1.5 × ULN；
  2. 血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5 × ULN；对于有肝转移的受试者，ALT和AST ≤ 5 × ULN；

  3. 血清白蛋白（ALB）≥ 30 g/L； 4) 凝血功能：凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比值（INR）≤ 1.5 × ULN（对于接受抗凝治疗的受试者，研究者必须确认INR、APTT和PT在安全有效的治疗范围内）； 5) 心功能：左心室射血分数（LVEF）≥ 50% 11. 既往治疗的毒性已恢复至NCI CTCAE 5.0版的0级或1级，或入选/排除标准中规定的水平（脱发除外）。

     注：对于出现不可逆毒性且预计在研究药物给药后不会恶化的受试者（如听力丧失者），经与医学监查员讨论后可纳入研究。

     12. 有生育潜力的女性和男性受试者必须同意从筛选期至末次研究治疗给药后90天内使用有效的避孕措施。需要与研究者讨论确定在此期限后是否可以停止避孕。女性受试者不得处于哺乳期。有生育潜力的女性受试者必须在随机化前7天内血清妊娠试验结果为阴性。

     排除标准：

     1. 经组织学确认存在任何小细胞癌、神经内分泌癌或肉瘤成分[允许混合型NSCLC（如腺鳞癌）入组]。
     2. 已知存在已获批一线治疗选择的驱动基因改变，如敏感EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、BRAF V600突变、NTRK融合、MET外显子14跳跃突变或RET融合。
     3. 随机化前3年内有第二原发恶性肿瘤病史（允许通过局部治疗治愈的其他恶性肿瘤入组，例如宫颈原位癌、局限性皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、乳腺导管原位癌、< T1尿路上皮癌和甲状腺微小乳头状癌）。

     4. 有症状的中枢神经系统（CNS）转移；或脑转移灶直径≤ 1.5 cm，或在随机化前2周内接受过CNS放疗；或预计在随机化后第一个治疗周期需要CNS放疗。仅当满足以下所有标准时，才允许无症状CNS转移或症状稳定的CNS转移（随机化前≥2周）的受试者入组：

        • 治疗后病灶大小无增加或出现新病灶； ① 无颅内出血史；

          • 随机化前停用皮质类固醇治疗 > 3天；

            • 脑转移灶直径 < 1.5 cm。
     5. 既往接受过免疫治疗，包括免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/L1/L2、抗CTLA-4药物）、免疫检查点激动剂（如ICOS、CD40、GITR、OX40、CD137药物）或细胞免疫治疗，或任何针对肿瘤免疫机制的治疗。此外，对于在新辅助/辅助治疗中或根治性放化疗后作为巩固治疗接受过PD-(L)1抑制剂的受试者，若末次既往治疗给药后 > 12个月发生疾病进展，则可能允许入组（需获得申办方批准）。
     6. 既往接受过系统性抗血管生成治疗，包括但不限于贝伐珠单抗及其生物类似物、恩度、小分子TKI和雷莫西尤单抗。
     7. 既往抗肿瘤治疗或伴随用药（洗脱期从末次治疗结束时计算）：
  1. 同时参加另一项临床试验，除非是观察性、非干预性临床试验或干预性临床试验的随访阶段（定义为上一研究药物末次给药与本研究中随机化的间隔≥4周）；
  2. 随机化前180天内接受过胸部放疗且剂量 > 30 Gy；随机化前4周内接受过非胸部放疗且剂量 > 30 Gy；随机化前2周内为治疗非靶病灶接受过局部姑息放疗且剂量 ≤ 30 Gy；
  3. 随机化前1周内使用过中药（具有抗肿瘤适应症）；随机化前2周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白细胞介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子，不包括用于治疗血小板减少的IL-11）；
  4. 随机化前2周内需要系统性使用皮质类固醇（≥10 mg/天泼尼松或等效剂量）或其他免疫调节剂[允许短期使用（≤7天）进行预防（如造影剂过敏）或治疗非自身免疫性疾病（如对过敏原的迟发型超敏反应），或局部使用（如眼内、关节内、鼻内或吸入给药）]。

  5. 当前正在使用预防性或全剂量抗凝剂或抗血小板药物进行治疗，且在随机化前尚未达到稳定状态的受试者将不予入组。根据入组机构的医疗标准，只要受试者的INR、PT和APTT在治疗范围内，并且曾使用或正在使用抗凝剂或抗血小板药物，则可以入组。

     8. 首次研究治疗给药前4周内进行过大手术或遭受严重创伤；既往手术恢复不佳（由研究者判断）；研究期间预计需要进行大手术；随机化前7天内进行过小型局部手术（如穿刺活检、内镜检查、介入操作/检查，不包括建立血管通路）；存在未完全愈合的手术切口或伤口。

     9. 随机化前2年内需要系统性治疗（例如使用免疫调节剂或皮质类固醇）的活动性自身免疫性疾病，替代疗法除外（例如甲状腺激素、胰岛素，或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）。

     10. 存在以下任何感染：

  1. 首次研究治疗给药前4周内发生严重感染（包括但不限于需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎）；随机化前2周内存在需要系统性抗感染治疗（使用抗生素≥7天）的活动性感染；
  2. 已知活动性结核（TB）（疑似活动性结核的受试者必须进行临床检查以排除诊断）；
  3. 已知活动性梅毒感染；
  4. 已知HIV感染史；

  5. 活动性乙型肝炎或丙型肝炎；无症状乙肝病毒（HBV）携带者（HBV DNA ≤ 200 IU/ml 或 ≤ 1000 拷贝/ml 或低于检测下限，以适用者为准）或临床治愈的丙型肝炎受试者（HCV RNA低于检测下限）允许入组。

     注：HBsAg阳性的受试者在研究治疗期间需要进行抗HBV治疗。

     11. 已知对蛋白药物、重组蛋白、HB0025成分和/或化疗药物（培美曲塞和卡铂/顺铂）成分过敏。

     12. 标准治疗后仍无法控制的高血压（收缩压 ≥ 160 mmHg 或舒张压 ≥ 100 mmHg）。

     13. 既往有需要系统性皮质类固醇治疗的非感染性肺炎病史，或目前患有需要治疗的间质性肺病、尘肺病、药物/辐射相关肺炎，或肺功能检查提示存在严重功能损害者。

     14. 存在以下任何严重合并症：

  1. 首次研究治疗给药前4周内发生有临床意义的出血（包括但不限于咯血[定义为咳出或咯出≥1茶匙（约5 ml）新鲜血液或小血块，或无痰咯血；允许痰中带血或与诊断性支气管镜或肺活检相关的短暂咯血]、胃肠道出血、鼻出血[允许血性鼻涕]）；首次研究治疗给药前180天内发生任何动脉血栓或栓塞事件，或存在显著血管疾病（例如主动脉瘤、主动脉夹层）；首次研究治疗给药前90天内有深静脉血栓病史；
  2. 筛选期影像学检查显示：肿瘤侵犯大血管（例如中央肺动脉、中央肺静脉、主动脉、头臂动脉、颈总动脉、锁骨下动脉、上腔静脉）；肿瘤侵犯重要器官（例如心脏、气管、食管、主支气管）；或存在食管气管瘘或食管胸膜瘘风险的影像学证据；肿瘤包绕大血管导致血管狭窄；或存在明显坏死/空洞形成的肺部病变（研究者判断入组后有出血风险）；
  3. 持续性出血性疾病或凝血障碍病史（既往或当前）；
  4. 首次研究治疗给药前180天内存在有临床意义（例如活动性）的心血管或脑血管疾病，包括但不限于需要住院治疗的不稳定型心绞痛、心肌梗死、心肌炎、心肌病、纽约心脏协会（NYHA）分级≥II级的充血性心力衰竭、控制不佳的严重心律失常、短暂性脑缺血发作（TIA）、脑血管意外（CVA），或血管疾病（例如有破裂风险的主动脉瘤）；或其他可能影响研究药物安全性评估的心脏损害（例如控制不佳的心律失常、心肌缺血）；筛选期Fridericia校正QT间期（QTcF）> 480 ms，或有先天性长QT综合征病史或家族史；
  5. 首次研究治疗给药前180天内有潜在导致胃肠道出血或穿孔的病史（例如胃肠道梗阻、急性克罗恩病、溃疡性结肠炎、食管胃底静脉曲张、胃肠道穿孔、未愈合伤口、腹腔内脓肿或急性胃肠道出血）；患有慢性克罗恩病或溃疡性结肠炎（不包括已行全结肠切除和直肠切除术者）的受试者，即使处于缓解期，也应排除；
  6. 胃肠道瘘或泌尿生殖道瘘病史（既往或当前），经手术治疗后仍未愈合；
  7. 肾造口术或输尿管支架置入术未能缓解的肾积水，或感染的肾积水/输尿管积水；
  8. 当前存在需要反复穿刺/引流进行局部处理的第三间隙积液（例如胸腔积液、心包积液、腹腔/盆腔积液）；或在首次研究治疗给药前2周内接受过局部引流；
  9. 首次研究治疗给药前30天内慢性阻塞性肺疾病急性加重；

  10. 当前存在未控制的合并症，包括但不限于失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、严重活动性消化性溃疡病或胃炎（入组决定需研究者和申办方共同讨论）。

      15. 妊娠或哺乳期妇女，或计划在研究期间哺乳者。

      16. 已知有同种异体器官移植或同种异体造血干细胞移植史。

      17. 随机化前30天内接种过活病毒疫苗或减毒活疫苗，或计划在研究期间接种疫苗（注：允许接种灭活疫苗）。

      18. 已知有精神疾病、酗酒、吸毒或物质滥用史。

      19. 曾存在或当前存在非肿瘤引起的未控制的代谢紊乱、局部或全身性疾病、继发性疾病或肿瘤症状、实验室检查异常或任何可能导致更高医疗风险和/或混淆研究结果、干扰受试者全程参与研究，或参与研究可能不符合受试者最佳利益的情况。

      20. 研究者评估认为因其他原因不适合参加试验的受试者。