Estudio Clínico de Fase III de HB0025 Combinado con Quimioterapia Frente a Pembrolizumab Combinado con Quimioterapia para el Tratamiento de Primera Línea del Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas Escamoso Avanzado

Criterios de inclusión:

1. Capaz de comprender plenamente y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado, y dispuesto y capaz de cumplir con los procedimientos del estudio clínico y las visitas de seguimiento.
2. Estado de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS) con puntuación de 0-1.
3. Supervivencia esperada ≥ 12 semanas.
4. Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado (estadio IIIB/IIIC) o metastásico (estadio IV) confirmado histológica o citológicamente (confirmado según la 9ª Edición del Sistema de Estadificación TNM para Cáncer de Pulmón de la Unión Internacional para el Control del Cáncer [UICC] y el Comité Conjunto Americano del Cáncer [AJCC]) que sea inoperable para resección radical e inelegible para quimiorradioterapia concurrente/secuencial radical o inmunoterapia como tratamiento de consolidación.

Nota: Para sujetos con CPCNP localmente avanzado (estadio IIIB/IIIC) que sean inoperables para resección radical e inelegibles para quimiorradioterapia concurrente/secuencial radical o inmunoterapia como tratamiento de consolidación, se requiere una evaluación por médicos especialistas relevantes y la provisión de documentación escrita para su confirmación.

6. Sin tratamiento sistémico antitumoral previo para CPCNP escamoso localmente avanzado o metastásico [Para sujetos que hayan recibido terapia adyuvante/neoadyuvante con fines curativos para enfermedad no metastásica o quimiorradioterapia concurrente/secuencial radical para enfermedad localmente avanzada (incluyendo sujetos que recibieron inhibidores de PD-1/L1), si la progresión de la enfermedad ocurre más de 12 meses después del final del último tratamiento, son elegibles para participar en este estudio].

7. Los sujetos deben proporcionar muestras de tejido tumoral (archivadas o recién obtenidas) recolectadas en o después del diagnóstico de tumor localmente avanzado o metastásico para pruebas de laboratorio central de expresión de PD-L1.

Nota: No se aceptan las siguientes muestras: muestras de aspiración con aguja fina (sin estructura tisular intacta, solo suspensiones celulares o frotis), muestras de citología por cepillado, frotis celulares de drenaje de derrame pleural centrifugado, muestras de líquido de lavado broncoalveolar, y lesiones óseas sin componentes de tejido blando o muestras de tumor óseo descalcificadas.

8. Sin mutaciones sensibles de EGFR o reordenamientos del gen ALK. Se deben proporcionar informes de pruebas previas basadas en tejido para el estado de EGFR y ALK. Si los informes de prueba no cumplen con los requisitos del estudio o no están disponibles, se deben proporcionar muestras de tejido tumoral para evaluar el estado de EGFR y ALK (probado por un laboratorio local reconocido por el sitio del estudio o el laboratorio central) antes de la inscripción.

Nota: Para sujetos con CPCNP escamoso (excluyendo CPCNP de tipo mixto, p. ej., carcinoma adenoescamoso) que tengan antecedentes de tabaquismo o sean fumadores actuales, si el estado previo de EGFR y ALK es desconocido, no se requiere prueba de estos marcadores antes de la inscripción, y se considerarán negativos.

9. Al menos una lesión medible (no metastásica cerebral) según criterios RECIST v1.1, que sea adecuada para medición repetida y precisa. Las lesiones tumorales tratadas previamente con radioterapia u otras terapias locales no pueden designarse como lesiones diana, a menos que:

• La lesión sea la única lesión medible, y el investigador pueda proporcionar evidencia de imagen (antes y después del tratamiento local) que confirme una progresión clara de la enfermedad de la lesión después del tratamiento local;
• La lesión utilizada para biopsia de tejido fresco sea la única lesión medible.

10. Función orgánica adecuada confirmada, evidenciada por cumplir los siguientes parámetros de laboratorio: 1) Hematología (sin recepción de transfusión de componentes sanguíneos o soporte de factores de crecimiento hematopoyético dentro de los 14 días previos a las pruebas de cribado):

1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
2. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L;
3. Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L;

2) Función renal:

a) Creatinina sérica (Scr) ≤ 1,5 × Límite Superior de Normalidad (ULN), y Aclaramiento de Creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min (calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault); b) Proteína en orina < 2+; si proteína en orina ≥ 2+, la excreción de proteína en orina de 24 horas debe ser < 1 g;

3) Función hepática:

1. Bilirrubina total sérica (TBiL) ≤ 1,5 × ULN;
2. Aspartato aminotransferasa sérica (AST) y Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN; para sujetos con metástasis hepática, ALT y AST ≤ 5 × ULN;
3. Albúmina sérica (ALB) ≥ 30 g/L;

4) Función de coagulación: Tiempo de Protrombina (PT), Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (APTT) y Ratio Internacional Normalizado (INR) ≤ 1,5 × ULN (para sujetos que reciben terapia anticoagulante, el investigador debe confirmar que INR, APTT y PT están dentro del rango terapéutico seguro y efectivo);

5) Función cardíaca: Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo (LVEF) ≥ 50%.

11. La toxicidad del tratamiento previo se ha recuperado a grado 0 o 1 de NCI CTCAE versión 5.0, o al nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión (excepto alopecia). Nota: Para sujetos que experimentan toxicidad irreversible y cuya condición no se espera que empeore después de la administración del fármaco del estudio (como aquellos con pérdida auditiva), pueden incluirse en el estudio después de consultar con los monitores médicos.

12. Mujeres y hombres con potencial reproductivo deben acordar usar medidas anticonceptivas efectivas desde el período de cribado hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Se requiere discusión con el investigador para determinar si la anticoncepción puede suspenderse después de este período. Las mujeres no deben estar amamantando. Las mujeres con potencial reproductivo deben tener un resultado negativo de prueba de embarazo sérica dentro de los 7 días antes de la aleatorización.

Criterios de exclusión:

1. Presencia confirmada histológicamente de cualquier componente de carcinoma de células pequeñas, carcinoma neuroendocrino o sarcoma [se permite la inscripción de CPCNP de tipo mixto (p. ej., carcinoma adenoescamoso)].
2. Presencia conocida de alteraciones de genes conductores con opciones terapéuticas de primera línea aprobadas, como mutaciones sensibles de EGFR, fusión ALK, fusión ROS1, mutación BRAF V600, fusión NTRK, mutación de salto del exón 14 de MET o fusión RET.
3. Antecedentes de una segunda neoplasia maligna primaria dentro de los 3 años antes de la Aleatorización (se permite la inscripción para otras neoplasias malignas curadas por tratamiento local, p. ej., carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de células escamosas cutáneo localizado, carcinoma de células basales, carcinoma ductal in situ de mama, carcinoma urotelial < T1, y microcarcinoma papilar de tiroides).
4. Metástasis sintomática del sistema nervioso central (SNC); o diámetro de metástasis cerebrales ≤ 1,5 cm, o recepción de radioterapia del SNC dentro de las 2 semanas antes de la aleatorización; o necesidad anticipada de radioterapia del SNC durante el primer ciclo de tratamiento después de la aleatorización. Se permite la inscripción de sujetos con metástasis del SNC asintomática o metástasis del SNC sintomáticamente estable (≥ 2 semanas antes de la aleatorización) solo si se cumplen todos los siguientes criterios:
• Sin aumento en el tamaño de la lesión o nuevas lesiones después del tratamiento;
• Sin antecedentes de hemorragia intracraneal;
• Interrupción de la terapia con corticosteroides > 3 días antes de la aleatorización;
• Diámetro de metástasis cerebrales < 1,5 cm.
5. Recepción previa de inmunoterapia, incluyendo inhibidores de puntos de control inmunitario (p. ej., agentes anti-PD-1/L1/L2, anti-CTLA-4), agonistas de puntos de control inmunitario (p. ej., agentes ICOS, CD40, GITR, OX40, CD137) o inmunoterapia celular, o cualquier tratamiento dirigido al mecanismo inmune tumoral. Además, para sujetos que recibieron inhibidores de PD-(L)1 en el entorno neoadyuvante/adyuvante o como terapia de consolidación después de quimiorradioterapia definitiva, la inscripción puede permitirse (con aprobación del patrocinador) si la progresión de la enfermedad ocurre > 12 meses después de la última dosis del tratamiento previo.
6. Recepción previa de terapia antiangiogénica sistémica, incluyendo pero no limitado a bevacizumab y sus biosimilares, Endostar, TKIs de pequeña molécula y ramucirumab.
7. Tratamiento antineoplásico previo o uso concomitante de medicación (período de lavado calculado desde el final del último tratamiento):
1. Inscripción concurrente en otro ensayo clínico, a menos que sea un ensayo clínico observacional, no intervencionista o la fase de seguimiento de un ensayo clínico intervencionista (definido como un intervalo de ≥ 4 semanas entre la última dosis del fármaco de estudio previo y la aleatorización en este estudio);
2. Recepción de radioterapia torácica con > 30 Gy dentro de los 180 días antes de la aleatorización; radioterapia no torácica con > 30 Gy dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización; radioterapia paliativa local con ≤ 30 Gy para lesiones no diana dentro de las 2 semanas antes de la aleatorización;
3. Uso de medicinas herbales chinas (con indicaciones antineoplásicas) dentro de 1 semana antes de la aleatorización; recepción de terapia inmunomoduladora no específica (p. ej., interleucina, interferón, timosina, factor de necrosis tumoral, excluyendo IL-11 para tratamiento de trombocitopenia) dentro de las 2 semanas antes de la aleatorización;
4. Necesidad de uso sistémico de corticosteroides (≥ 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros inmunomoduladores dentro de las 2 semanas antes de la aleatorización [se permite uso a corto plazo (≤ 7 días) para profilaxis (p. ej., alergia al medio de contraste) o tratamiento de enfermedades no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad retardada a alérgenos), o uso tópico (p. ej., administración intraocular, intraarticular, intranasal o inhalada)].
5. Sujetos que actualmente usan anticoagulantes preventivos o en dosis completa o fármacos antiplaquetarios con fines terapéuticos y no han alcanzado un estado estable antes de la aleatorización no serán inscritos. Según los estándares médicos de la institución de inscripción, siempre que el INR, PT y APTT de los sujetos estén dentro del rango terapéutico y hayan usado o estén usando actualmente anticoagulantes o fármacos antiplaquetarios, pueden inscribirse.
8. Cirugía mayor o trauma severo dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; recuperación inadecuada de cirugía previa (según criterio del investigador); necesidad anticipada de cirugía mayor durante el estudio; cirugía local menor (p. ej., biopsia con aguja, endoscopia, procedimiento/examen intervencionista, excluyendo establecimiento de acceso vascular) dentro de los 7 días antes de la aleatorización; presencia de incisiones o heridas quirúrgicas no completamente cicatrizadas.
9. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (p. ej., tratamiento con inmunomoduladores o corticosteroides) dentro de los 2 años antes de la aleatorización, excepto terapia de reemplazo (p. ej., hormona tiroidea, insulina, o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria).
10. Presencia de cualquiera de las siguientes infecciones:
1. Infección severa (incluyendo pero no limitado a comorbilidades que requieren hospitalización, sepsis o neumonía severa) dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; infección activa que requiera tratamiento antiinfeccioso sistémico (con antibióticos por ≥ 7 días) dentro de las 2 semanas antes de la aleatorización;
2. Tuberculosis (TB) activa conocida (sujetos con sospecha de TB activa deben someterse a examen clínico para descartar el diagnóstico);
3. Infección por sífilis activa conocida;
4. Antecedentes conocidos de VIH;
5. Hepatitis B o hepatitis C activa; portadores asintomáticos del virus de la hepatitis B (VHB) (ADN del VHB ≤ 200 UI/ml o ≤ 1000 copias/ml o por debajo del límite inferior de detección, lo que sea aplicable) o sujetos con hepatitis C clínicamente curada (ARN del VHC por debajo del límite inferior de detección) están permitidos para inscripción.

Nota: Se requiere tratamiento anti-VHB para sujetos HBsAg-positivos durante el período de tratamiento del estudio.

11. Hipersensibilidad conocida a fármacos proteicos, proteínas recombinantes, componentes de HB0025, y/o componentes de fármacos de quimioterapia (pemetrexed y carboplatino/cisplatino).
12. Hipertensión arterial no controlada a pesar de tratamiento estándar (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg).
13. Aquellos con antecedentes de neumonía no infecciosa que requirió tratamiento con corticosteroides sistémicos en el pasado, o que actualmente tienen enfermedad pulmonar intersticial, neumoconiosis, neumonía relacionada con fármacos/radiación que requiere tratamiento, o aquellos con deterioro funcional severo indicado por pruebas de función pulmonar.
14. Presencia de cualquiera de las siguientes comorbilidades severas:
1. Sangrado clínicamente significativo (incluyendo pero no limitado a hemoptisis [definida como toser o expectorar ≥ 1 cucharadita (aproximadamente 5 ml) de sangre fresca o coágulos pequeños de sangre, o hemoptisis sin esputo; se permiten sujetos con esputo teñido de sangre o hemoptisis transitoria relacionada con broncoscopia diagnóstica o biopsia pulmonar], sangrado gastrointestinal, epistaxis [se permiten sujetos con secreción nasal sanguinolenta]) dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; cualquier evento de trombosis arterial o embolia, o enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico, disección aórtica) dentro de los 180 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; antecedentes de trombosis venosa profunda dentro de los 90 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio;
2. Hallazgos de imagen en el cribado que muestren: Invasión tumoral de vasos sanguíneos grandes (p. ej., arteria pulmonar central, vena pulmonar central, aorta, tronco braquiocefálico, arteria carótida común, arteria subclavia, vena cava superior); invasión tumoral de órganos vitales (p. ej., corazón, tráquea, esófago, bronquio principal); o evidencia de imagen de riesgo de fístula esofagotraqueal o fístula esofagopleural; envolvimiento tumoral de vasos sanguíneos grandes con estenosis vascular; o lesiones pulmonares con necrosis/cavitación obvia (según criterio del investigador para representar un riesgo de sangrado si se inscriben);
3. Antecedentes de trastornos hemorrágicos persistentes o trastornos de coagulación (pasados o actuales);
4. Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular clínicamente significativa (p. ej., activa) dentro de los 180 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, incluyendo pero no limitado a angina inestable que requiera hospitalización, infarto de miocardio, miocarditis, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva de la Asociación de Nueva York (NYHA) Clase ≥ II, arritmia severa mal controlada, ataque isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular (ACV), o enfermedad vascular (p. ej., aneurisma aórtico en riesgo de ruptura); u otro deterioro cardíaco que pueda afectar la evaluación de seguridad de los fármacos del estudio (p. ej., arritmia mal controlada, isquemia miocárdica); intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) > 480 ms en el cribado, o antecedentes de síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares del síndrome;
5. Antecedentes de condiciones que potencialmente causen sangrado o perforación gastrointestinal (p. ej., obstrucción gastrointestinal, enfermedad de Crohn aguda, colitis ulcerosa, várices esofagogástricas, perforación gastrointestinal, herida no cicatrizada, absceso intraabdominal, o sangrado gastrointestinal agudo) dentro de los 180 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; se excluyen sujetos con enfermedad de Crohn crónica o colitis ulcerosa (excluyendo aquellos que se han sometido a colectomía total y proctectomía), incluso si en remisión;
6. Antecedentes de fístula gastrointestinal o fístula genitourinaria (pasada o actual) que permanece sin cicatrizar después de tratamiento quirúrgico;
7. Hidronefrosis no aliviada por nefrostomía o stent ureteral, o hidronefrosis/hidroureter infectada;
8. Presencia actual de acumulaciones de líquido en tercer espacio (p. ej., derrame pleural, derrame pericárdico, derrame abdominal/pélvico) que requieran punción/drenaje repetido para manejo local; o recepción de drenaje local dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio;
9. Exacerbación aguda de enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro de los 30 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio;
10. Presencia actual de comorbilidades no controladas, incluyendo pero no limitado a cirrosis hepática descompensada, síndrome nefrótico, trastornos metabólicos no controlados, enfermedad de úlcera péptica activa severa o gastritis (la decisión de inscripción requiere discusión conjunta entre el investigador y el patrocinador).
15. Mujeres embarazadas o lactantes, o aquellas que planean amamantar durante el período del estudio.
16. Antecedentes conocidos de trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.
17. Vacuna de virus vivo o vacuna atenuada viva recibida dentro de los 30 días antes de la aleatorización, o vacunación planificada durante el período del estudio (Nota: Se permite vacuna inactivada).
18. Se conoce que hay antecedentes de enfermedad mental, alcoholismo, abuso de drogas o abuso de sustancias.
19. Ha habido o hay actualmente trastornos metabólicos no controlados, enfermedades locales o sistémicas no causadas por tumores, enfermedades secundarias o síntomas de tumores, pruebas de laboratorio anormales o cualquier tratamiento que pueda conducir a mayores riesgos médicos y/o confundir los resultados de la investigación, interferir con la participación de los sujetos en todo el estudio, o la participación en el estudio puede no ser en el mejor interés de los sujetos.
20. Sujetos que, según evaluación de los investigadores, no son adecuados para participar en el ensayo por otras razones.