III. fázisú klinikai vizsgálat a HB0025 kemoterápiával kombinált kezeléséről a pembrolizumab kemoterápiával kombinált kezelésével szemben, az előrehaladott laphámos nem kissejtes tüdőrák elsővonalbeli kezelésében

Bevonási kritériumok:

1. Képes teljes mértékben megérteni és önkéntesen aláírni a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot, valamint hajlandó és képes betartani a klinikai vizsgálati eljárásokat és a követő vizsgálatokat.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) pontszáma 0-1.
3. Várható élettartam ≥ 12 hét.
4. Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt, lokálisan előrehaladott (IIIB/IIIC stádiumú) vagy metastatikus (IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) (a Nemzetközi Rákellenes Szövetség [UICC] és az Amerikai Rákkal Foglalkozó Bizottság [AJCC] által kiadott 9. kiadású TNM stádiumbeosztási rendszer szerint igazolva), amely radikális reszekcióra alkalmatlan és radikális egyidejű/szekvenciális kemoradioterápiára vagy immunterápiára konszolidációs kezelésként nem jogosult.

Megjegyzés: A lokálisan előrehaladott (IIIB/IIIC stádiumú) NSCLC-s betegek esetében, akik radikális reszekcióra alkalmatlanok és radikális egyidejű/szekvenciális kemoradioterápiára vagy immunterápiára konszolidációs kezelésként nem jogosultak, a releváns szakorvosok értékelése és írásos dokumentáció benyújtása szükséges a megerősítéshez.

6. Nem kapott korábbi szisztémás antitumor kezelést lokálisan előrehaladott vagy metastatikus squamous NSCLC esetén [Azok a betegek, akik gyógyítás céljából adjuváns/neoadjuváns terápiát kaptak nem-metasztatikus betegségre, vagy radikális egyidejű/szekvenciális kemoradioterápiát lokálisan előrehaladott betegségre (beleértve a PD-1/L1 gátlókat kapó betegeket), ha a betegségprogresszió az utolsó kezelés befejezése után több mint 12 hónappal következik be, jogosultak a vizsgálatban való részvételre].

7. A betegeknek tumor szövetmintát (archivált vagy frissen nyert) kell biztosítaniuk, amelyet a lokálisan előrehaladott vagy metastatikus tumor diagnózisakor vagy azt követően gyűjtöttek, a PD-L1 expresszió központi laboratóriumi teszteléséhez.

Megjegyzés: A következő minták nem elfogadhatók: vékony tűvel történő aszpiációs minták (intakt szövetstruktúra nélkül, csak sejtfelfüggesztések vagy kenetek), ecsetcitológiai minták, centrifugált pleurális folyadék drenázsból származó sejtkenetek, bronchoalveoláris lavázs folyadék minták, valamint puhatestű komponensek nélküli csontáttétek vagy dekalkifikált csonttumor minták.

8. Nincs érzékeny EGFR mutáció vagy ALK gén átrendeződés. Korábbi szövetalapú tesztjelentéseket az EGFR és ALK státuszról be kell nyújtani. Ha a tesztjelentések nem felelnek meg a vizsgálati követelményeknek, vagy nem állnak rendelkezésre, tumor szövetmintát kell biztosítani az EGFR és ALK státusz értékeléséhez (a vizsgálati hely által elismert helyi laboratóriumban vagy a központi laboratóriumban tesztelve) a beválogatás előtt.

Megjegyzés: A squamous NSCLC-s betegek (kivéve a kevert típusú NSCLC-t, pl. adenosquamous carcinoma) esetében, akiknek dohányzási anamnézise van vagy jelenleg dohányosok, ha a korábbi EGFR és ALK státusz ismeretlen, ezen markerek tesztelése nem szükséges a beválogatás előtt, és negatívnak minősülnek.

9. Legalább egy mérhető (nem agyi metastatikus) lézió RECIST v1.1 kritériumok szerint, amely alkalmas ismételt és pontos mérésre. Korábban sugárkezeléssel vagy más lokális terápiákkal kezelt tumor léziók nem jelölhetők meg célzott lézióként, kivéve:

• A lézió az egyetlen mérhető lézió, és a vizsgálóvezető képes képalkotó bizonyítékot (lokális kezelés előtt és után) szolgáltatni, amely megerősíti a lézió egyértelmű betegségprogresszióját a lokális kezelés után;

• A friss szövetbiopsziához használt lézió az egyetlen mérhető lézió. 10. Igazolt megfelelő szervfunkció, amit a következő laboratóriumi paraméterek teljesítése bizonyít: 1) Hematológia (nem kapott vérkomponens transzfúziót vagy hematopoetikus növekedési faktor támogatást a szűrővizsgálatok előtti 14 napban):

  1. Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L;
  2. Trombocita szám (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L;
  3. Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L; 2) Vesefunkció:

  a) Szerum kreatinin (Scr) ≤ 1.5 × Felső Normál Határ (ULN), és kreatinin clearance (Ccr) ≥ 50 mL/perc (Cockcroft-Gault formula alapján számolva); b) Vizelet fehérje < 2+; ha vizelet fehérje ≥ 2+, a 24 órás vizelet fehérje kiválasztásnak < 1 g-nek kell lennie; 3) Májfunkció:

  1. Szerum teljes bilirubin (TBiL) ≤ 1.5 × ULN;
  2. Szerum aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2.5 × ULN; májáttétes betegek esetén ALT és AST ≤ 5 × ULN;

  3. Szerum albumin (ALB) ≥ 30 g/L; 4) Véralvadási funkció: Protrombin idő (PT), Aktivált Parciális Tromboplasztin Idő (APTT) és Nemzetközi Normalizált Arány (INR) ≤ 1.5 × ULN (antikoaguláns kezelést kapó betegek esetén a vizsgálóvezetőnek meg kell erősítenie, hogy az INR, APTT és PT a biztonságos és hatékony terápiás tartományon belül van); 5) Szívfunkció: Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50% 11. A korábbi kezelés toxicitása visszaállt az NCI CTCAE 5.0 verzió 0. vagy 1. fokára, vagy a bevonási/kizárási kritériumokban meghatározott szintre (kivéve a hajhullást).

     Megjegyzés: Azok a betegek, akik visszafordíthatatlan toxicitást tapasztalnak, és állapotuk nem várhatóan romlik a vizsgálati gyógyszer beadása után (például halláskárosodással), orvosi monitorokkal történő konzultáció után bevonhatók a vizsgálatba.

     12. Szaporodóképességű női és férfi betegeknek egyet kell érteniük hatékony fogamzásgátló intézkedések alkalmazására a szűrési időszaktól a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 90. napig. Meg kell beszélni a vizsgálóvezetővel, hogy a fogamzásgátlás megszakítható-e ezen időszak után. A női betegeknek nem szabad szoptatniuk. Szaporodóképességű női betegeknek negatív szerum terhességi teszt eredményt kell mutatniuk a randomizálást megelőző 7 napban.

     Kizárási kritériumok:

     1. Hisztológiailag igazolt jelenléte bármilyen kissejtes carcinoma, neuroendokrin carcinoma vagy szarkóma komponensnek [a kevert típusú NSCLC (pl. adenosquamous carcinoma) bevonható].
     2. Ismert jelenléte olyan meghajtó gén változásoknak, amelyekre jóváhagyott elsővonalbeli terápiás lehetőségek állnak rendelkezésre, például érzékeny EGFR mutáció, ALK fúzió, ROS1 fúzió, BRAF V600 mutáció, NTRK fúzió, MET exon 14 kihagyó mutáció vagy RET fúzió.
     3. Másodlagos primer malignitás anamnézise a Randomizálást megelőző 3 évben (lokális kezeléssel gyógyított egyéb malignitások bevonhatók, pl. méhnyak carcinoma in situ, lokalizált bőr squamous sejtes carcinoma, bazális sejtes carcinoma, emlő ductalis carcinoma in situ, < T1 urothelialis carcinoma, és pajzsmirigy papilláris mikrocarcinoma).

     4. Tüneti központi idegrendszeri (CNS) áttét; vagy agyi áttétek átmérője ≤ 1.5 cm, vagy CNS sugárkezelést kapott a randomizálást megelőző 2 héten belül; vagy várható szükség CNS sugárkezelésre a randomizálást követő első kezelési ciklus alatt. Aszimptomatikus CNS áttétes vagy tünetileg stabil CNS áttétes betegek (≥ 2 hét a randomizálás előtt) csak akkor bevonhatók, ha minden következő kritérium teljesül:

        • Nincs lézió méret növekedés vagy új lézió a kezelés után; ① Nincs intracraniális vérzés anamnézise;

          • Kortikoszteroid terápia abbahagyása > 3 nap a randomizálás előtt;

            • Agi áttétek átmérője < 1.5 cm.
     5. Korábban immunterápiát kapott, beleértve az immunellenőrző pont gátlókat (pl. anti-PD-1/L1/L2, anti-CTLA-4 szerek), immunellenőrző pont agonistaokat (pl. ICOS, CD40, GITR, OX40, CD137 szerek), vagy celluláris immunterápiát, vagy bármilyen kezelést, amely a tumor immunmechanizmusát célozza. Továbbá, azok a betegek, akik PD-(L)1 gátlót kaptak neoadjuváns/adjuváns beállításban vagy definitív kemoradioterápia utáni konszolidációs terápiaként, bevonhatók (szponzor jóváhagyásával), ha a betegségprogresszió > 12 hónappal az előző kezelés utolsó adagja után következik be.
     6. Korábban szisztémás antiangiogen terápiát kapott, beleértve, de nem kizárólagosan bevacizumabot és annak bioszimilárisait, Endostart, kis molekulás TK-kat és ramucirumabot.
     7. Korábbi antineoplasztikus kezelés vagy egyidejű gyógyszerhasználat (kipihenési időszak az utolsó kezelés befejezésétől számítva):
  1. Egyidejű részvétel másik klinikai vizsgálatban, kivéve ha megfigyelési, nem intervenciós klinikai vizsgálat vagy intervenciós klinikai vizsgálat követési fázisa (≥ 4 hét időköz az előző vizsgálati gyógyszer utolsó adagja és a jelen vizsgálat randomizálása között);
  2. Kapott mellkasi sugárkezelést > 30 Gy-vel a randomizálást megelőző 180 napban; nem mellkasi sugárkezelést > 30 Gy-vel a randomizálást megelőző 4 héten belül; lokális palliatív sugárkezelést ≤ 30 Gy-vel nem célzott léziókra a randomizálást megelőző 2 héten belül;
  3. Kínai gyógynövények használata (antineoplasztikus indikációval) a randomizálást megelőző 1 héten belül; nem specifikus immunmoduláló terápia (pl. interleukin, interferon, timozin, tumor nekrózis faktor, kivéve IL-11 trombocitopénia kezelésére) a randomizálást megelőző 2 héten belül;
  4. Szükség szisztémás kortikoszteroidok (≥ 10 mg/nap prednizon vagy ekvivalens) vagy más immunmodulátorok használatára a randomizálást megelőző 2 héten belül [rövid távú használat (≤ 7 nap) profilaxisra (pl. kontrasztanyag allergia) vagy nem autoimmun betegségek kezelésére (pl. késleltetett túlérzékenységi reakció allergénekre), vagy topikális használat (pl. intravitreális, intraartikuláris, intranazális vagy inhalációs alkalmazás) megengedett].

  5. Azok a betegek, akik jelenleg profilaktikus vagy teljes dózisú antikoagulánsokat vagy antitrombocita gyógyszereket használnak terápiás célból, és nem értek el stabil állapotot a randomizálás előtt, nem vonhatók be. A bevonó intézmény orvosi szabványai szerint, amíg a betegek INR, PT és APTT értékei a terápiás tartományon belül vannak, és használtak vagy jelenleg használnak antikoagulánsokat vagy antitrombocita gyógyszereket, bevonhatók.

     8. Nagy sebészeti beavatkozás vagy súlyos trauma a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül; nem megfelelő felépülés korábbi műtétből (a vizsgálóvezető megítélése szerint); várható szükség nagy sebészeti beavatkozásra a vizsgálat alatt; kisebb lokális sebészeti beavatkozás (pl. tűbiopszia, endoszkópia, intervenciós eljárás/vizsgálat, kivéve ér hozzáférés létesítés) a randomizálást megelőző 7 napban; jelenléte nem teljesen gyógyult sebészeti metszéseknek vagy sebeknek.

     9. Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényel (pl. immunmodulátorokkal vagy kortikoszteroidokkal történő kezelés) a randomizálást megelőző 2 évben, kivéve helyettesítő terápiát (pl. pajzsmirigy hormon, inzulin, vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese vagy agyalapi mirigy elégtelenségre).

     10. Bármelyik következő fertőzés jelenléte:

  1. Súlyos fertőzés (beleértve, de nem kizárólagosan olyan komorbiditásokat, amelyek kórházi kezelést igényelnek, szepszist, vagy súlyos tüdőgyulladást) a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül; aktív fertőzés, amely szisztémás antiinfektív kezelést igényel (antibiotikummal ≥ 7 napig) a randomizálást megelőző 2 héten belül;
  2. Ismert aktív tuberkulózis (TB) (gyanús aktív TB-s betegeknek klinikai vizsgálaton kell átesniük a diagnózis kizárásához);
  3. Ismert aktív szifilisz fertőzés;
  4. Ismert HIV anamnézise;

  5. Aktív hepatitis B vagy hepatitis C; aszimptomatikus hepatitis B vírus (HBV) hordozók (HBV DNA ≤ 200 IU/ml vagy ≤ 1000 másolat/ml vagy az érzékenységi határ alatt, amelyik alkalmazható) vagy klinikailag gyógyult hepatitis C-s betegek (HCV RNS az érzékenységi határ alatt) bevonhatók.

     Megjegyzés: HBsAg-pozitív betegeknek anti-HBV kezelésre van szükség a vizsgálati kezelési időszak alatt.

     11. Ismert túlérzékenység fehérje gyógyszerekre, rekombináns fehérjékre, a HB0025 komponenseire, és/vagy a kemoterápiás gyógyszerek (pemetrexed és carboplatin/cisplatin) komponenseire.

     12. Nem kontrollált artériás hypertonia standard kezelés ellenére (szisztolés vérnyomás ≥ 160 mmHg vagy diasztolés vérnyomás ≥ 100 mmHg).

     13. Azok, akiknek anamnézisében van nem fertőző eredetű tüdőgyulladás, amely szisztémás kortikoszteroid kezelést igényelt a múltban, vagy jelenleg intersticiális tüdőbetegség, pneumoconiosis, gyógyszer/sugárzás okozta tüdőgyulladás van, amely kezelést igényel, vagy akiknek súlyos funkcionális károsodást jeleznek tüdőfunkciós tesztek.

     14. Bármelyik következő súlyos komorbiditás jelenléte:

  1. Klinikailag jelentős vérzés (beleértve, de nem kizárólagosan hemoptízist [meghatározva, mint ≥ 1 teáskanál (kb. 5 ml) friss vér vagy kis vérrög köhögése vagy kiköpése, vagy köpet nélküli hemoptízis; vérrel színezett köpetes vagy diagnosztikus bronchoszkópia vagy tüdőbiopsziához kapcsolódó átmeneti hemoptízises betegek megengedettek], gastrointestinalis vérzést, orrvérzést [véres orváladékos betegek megengedettek]) a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül; bármilyen artériás trombózis vagy embolia esemény, vagy jelentős érbetegség (pl. aortaaneurizma, aorta disszekció) a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 180 napban; mélyvénás trombózis anamnézise a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 90 napban;
  2. Szűrési képalkotó vizsgálatokon látható: Tumor invázió nagy erekbe (pl. centrális pulmonalis artéria, centrális pulmonalis véna, aorta, brachiocephalicus artéria, közös nyaki artéria, subclavia artéria, felső üregi vena); tumor invázió létfontosságú szervekbe (pl. szív, légcső, nyelőcső, főhörgő); vagy képalkotó bizonyíték esophagotrachealis vagy esophagopleuralis fistula kockázatára; tumor körbeölelése nagy ereknek érszűkülettel; vagy tüdőáttétek nyilvánvaló nekrózissal/üreggel (a vizsgálóvezető megítélése szerint vérzési kockázatot jelentene bevonás esetén);
  3. Perzisztens vérzési zavar vagy véralvadási zavar anamnézise (múltbeli vagy jelenlegi);
  4. Klinikailag jelentős (pl. aktív) cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 180 napban, beleértve, de nem kizárólagosan instabil angina, amely kórházi kezelést igényel, myocard infarctus, myocarditis, cardiomyopathy, New York Heart Association (NYHA) osztály ≥ II congestív szívbetegség, rosszul kontrollált súlyos aritmia, átmeneti ischaemiás attack (TIA), cerebrovascularis accident (CVA), vagy érbetegség (pl. ruptúra veszélyeztetett aortaaneurizma); vagy más szívkárosodás, amely befolyásolhatja a vizsgálati gyógyszerek biztonsági értékelését (pl. rosszul kontrollált aritmia, myocard ischaemia); Fridericia korrigált QT intervallum (QTcF) > 480 ms a szűréskor, vagy veleszületett hosszú QT szindróma anamnézise vagy családi anamnézise a szindrómának;
  5. Gastrointestinalis vérzést vagy perforációt potenciálisan okozó állapotok anamnézise (pl. gastrointestinalis obstrukció, akut Crohn-betegség, ulceratív colitis, esophagogastricus varices, gastrointestinalis perforáció, nem gyógyult seb, intraabdominalis abscesszus, vagy akut gastrointestinalis vérzés) a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 180 napban; krónikus Crohn-betegségű vagy ulceratív colitisos betegek (kivéve azokat, akik teljes colectomiat és proctectomiat végeztek) ki vannak zárva, még ha remisszióban is vannak;
  6. Gastrointestinalis fistula vagy genitourinarius fistula anamnézise (múltbeli vagy jelenlegi), amely sebészeti kezelés után nem gyógyult be;
  7. Hydronephrosis, amelyet nephrostomia vagy ureteralis stentelés nem enyhített, vagy fertőzött hydronephrosis/hydroureter;
  8. Jelenlegi harmadik tér folyadékgyülemek (pl. pleurális folyadék, pericardialis effúzió, hasi/médencei effúzió), amelyek ismételt punctio/drénázst igényelnek lokális kezeléshez; vagy lokális drénázst kapott a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 héten belül;
  9. Krónikus obstruktív tüdőbetegség akut exacerbációja a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 30 napban;

  10. Jelenlegi nem kontrollált komorbiditások, beleértve, de nem kizárólagosan dekompenzált májcirrhosis, nephroticus szindróma, nem kontrollált anyagcsere-zavarok, súlyos aktív peptikus fekélybetegség vagy gastritis (bevonási döntéshez közös megbeszélés szükséges a vizsgálóvezető és a szponzor között).

      15. Terhes vagy szoptató nők, vagy azok, akik a vizsgálati időszak alatt szoptatást terveznek.

      16. Ismert anamnézise allogén szervtranszplantációnak vagy allogén hematopoetikus őssejt transzplantációnak.

      17. Élő vírus vakcina vagy gyengített élő vakcina a randomizálást megelőző 30 napban, vagy vakcináció tervezve a vizsgálati időszak alatt (Megjegyzés: Inaktivált vakcina megengedett).

      18. Ismert, hogy van mentális betegség, alkoholizmus, kábítószer-függőség vagy anyagvisszaélés anamnézise.

      19. Volt vagy jelenleg van nem kontrollált anyagcsere-zavar, lokális vagy szisztémás betegség, amelyet nem tumor okoz, másodlagos betegség vagy tumor tünetek, abnormális laboratóriumi tesztek vagy bármilyen kezelés, amely magasabb orvosi kockázatot és/vagy összezavarhatja a kutatási eredményeket, zavarhatja a betegek részvételét a teljes vizsgálatban, vagy a vizsgálatban való részvétel nem lehet a betegek legjobb érdeke.

      20. Azok a betegek, akiket a kutatók értékelése szerint más okokból nem alkalmasak a vizsgálatban való részvételre.