Fase III klinisk studie av HB0025 kombinert med kjemoterapi versus pembrolizumab kombinert med kjemoterapi for førstelinjebehandling av avansert skvamøs lungekreft (ikke-småcellet lungekreft)

Inklusjonskriterier:

1. Kan fullt ut forstå og frivillig signere informert samtykkeerklæringen, og er villig og i stand til å følge de kliniske studierutinene og oppfølgingsbesøkene.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) score på 0-1.
3. Forventet overlevelse ≥ 12 uker.
4. Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert (stadium IIIB/IIIC) eller metastatisk (stadium IV) ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) (bekreftet i henhold til den 9. utgaven av TNM-stadieringssystemet for lungekreft fra Union for International Cancer Control [UICC] og American Joint Committee on Cancer [AJCC]) som er uoperabel for radikal reseksjon og ikke er egnet for radikal samtidig/sekvensiell kjemoradioterapi eller immunterapi som konsolideringsbehandling.

Merk: For deltakere med lokalt avansert (stadium IIIB/IIIC) NSCLC som er uoperabel for radikal reseksjon og ikke er egnet for radikal samtidig/sekvensiell kjemoradioterapi eller immunterapi som konsolideringsbehandling, kreves det en vurdering av relevante spesialistleger og skriftlig dokumentasjon for bekreftelse.

6. Ingen tidligere systemisk anti-tumorbehandling for lokalt avansert eller metastatisk skvamøs NSCLC [For deltakere som har mottatt adjuvant/neoadjuvant terapi med kurativt formål for ikke-metastatisk sykdom eller radikal samtidig/sekvensiell kjemoradioterapi for lokalt avansert sykdom (inkludert deltakere som mottar PD-1/L1-hemmere), hvis sykdomsprogresjon oppstår mer enn 12 måneder etter slutten av den siste behandlingen, er en kvalifisert til å delta i denne studien.

7. Deltakere må tilveiebringe vevsprøver fra tumor (arkivert eller nylig innhentet) samlet ved eller etter diagnosen av lokalt avansert eller metastatisk tumor for sentrallaboratorietesting av PD-L1-uttrykk.

Merk: Følgende prøver aksepteres ikke: finnålsaspirasjonsprøver (uten intakt vevsstruktur, kun cellesuspensjoner eller utstryk), børstecytologiprøver, celleutstryk fra sentrifugert pleural væskedrenasje, bronkoalveolære lavasjeprøver, og benlesjoner uten mykvevskomponenter eller dekalsifiserte bentumorprøver.

8. Ingen følsomme EGFR-mutasjoner eller ALK-genomorganiseringer. Tidligere vevsbaserte testrapporter for EGFR- og ALK-status må tilveiebringes. Hvis testrapportene ikke oppfyller studiekravene eller ikke er tilgjengelige, må tumorvevsprøver tilveiebringes for vurdering av EGFR- og ALK-status (testet av et lokalt laboratorium anerkjent av studiestedet eller sentrallaboratoriet) før inkludering.

Merk: For deltakere med skvamøs NSCLC (unntatt blandet type NSCLC, f.eks. adenoskvamøs karsinom) som har røykehistorie eller er nåværende røykere, hvis tidligere EGFR- og ALK-status er ukjent, kreves ikke testing for disse markørene før inkludering, og de vil bli ansett som negative.

9. Minst én målebar (ikke-hjernemetastatisk) lesjon per RECIST v1.1-kriterier, som er egnet for gjentatt og nøyaktig måling. Tumorlesjoner tidligere behandlet med stråleterapi eller annen lokal terapi kan ikke utpekes som mållesjoner, med mindre:

• Lesjonen er den eneste målebare lesjonen, og forskeren kan tilveiebringe bildediagnostisk bevis (før og etter lokal behandling) som bekrefter klar sykdomsprogresjon av lesjonen etter lokal behandling;

• Lesjonen brukt for frisk vevsbiopsi er den eneste målebare lesjonen. 10. Bekreftet tilstrekkelig organfunksjon, dokumentert ved å oppfylle følgende laboratorieparametere: 1) Hematologi (ingen mottak av blodkomponenttransfusjon eller hematopoietisk vekstfaktorstøtte innen 14 dager før screeningsprøver):

  1. Absolutt nøytrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  2. Platelettantall (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L;
  3. Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L; 2) Nyrefunksjon:

  a) Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5 × Øvre Normalgrense (ULN), og kreatininclearance (Ccr) ≥ 50 mL/min (beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen); b) Urinprotein < 2+; hvis urinprotein ≥ 2+, må 24-timers urinproteinutskillelse være < 1 g; 3) Leverfunksjon:

  1. Serum totalt bilirubin (TBiL) ≤ 1,5 × ULN;
  2. Serum aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; for deltakere med levermetastaser, ALT og AST ≤ 5 × ULN;

  3. Serum albumin (ALB) ≥ 30 g/L; 4) Koagulasjonsfunksjon: Protrombin tid (PT), aktivert partiell tromboplastin tid (APTT), og internasjonal normalisert ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (for deltakere som mottar antikoagulantsterapi, må forskeren bekrefte at INR, APTT og PT er innenfor det trygge og effektive terapeutiske området); 5) Hjertefunksjon: Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % 11. Toksisiteten fra tidligere behandling har blitt gjenopprettet til grad 0 eller 1 av NCI CTCAE versjon 5.0, eller nivået spesifisert i inklusjons-/eksklusjonskriteriene (unntatt hårtap).

     Merk: For deltakere som opplever irreversibel toksisitet og hvis tilstand ikke forventes å forverres etter administrering av studiemedikamentet (slik som de med hørselstap), kan de inkluderes i studien etter konsultasjon med medisinske monitorer.

     12. Kvinnelige og mannlige deltakere med barnepotensial må samtykke til å bruke effektive prevensjonsmidler fra screeningsperioden til 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen. Diskusjon med forskeren kreves for å avgjøre om prevensjon kan avsluttes etter denne perioden. Kvinnelige deltakere må ikke amme. Kvinnelige deltakere med barnepotensial må ha et negativt serum svangerskapstestresultat innen 7 dager før randomisering.

     Eksklusjonskriterier:

     1. Histologisk bekreftet tilstedeværelse av enhver småcellet karsinom, nevroendokrint karsinom, eller sarkomkomponenter [blandet type NSCLC (f.eks. adenoskvamøs karsinom) er tillatt for inkludering].
     2. Kjent tilstedeværelse av drivergenforandringer med godkjente førstelinje terapeutiske alternativer, slik som følsomme EGFR-mutasjoner, ALK-fusjon, ROS1-fusjon, BRAF V600-mutasjon, NTRK-fusjon, MET ekson 14 hoppmutasjon, eller RET-fusjon.
     3. Historie med en annen primær malignitet innen 3 år før Randomisering (inkludering er tillatt for andre maligniteter kurert med lokal behandling, f.eks. carcinoma in situ i livmorhalsen, lokal hudskvamøscellekarsinom, basalcellekarsinom, ductal carcinoma in situ i brystet, < T1 urothelialkarsinom, og papillært mikrokarsinom i skjoldbruskkjertelen).

     4. Symptomatisk sentralnervesystem (CNS) metastase; eller diameter av hjernemetastaser ≤ 1,5 cm, eller mottak av CNS-stråleterapi innen 2 uker før randomisering; eller forventet behov for CNS-stråleterapi under den første behandlingssyklusen etter randomisering. Deltakere med asymptomatisk CNS-metastase eller symptomfritt stabil CNS-metastase (≥ 2 uker før randomisering) er tillatt for inkludering kun hvis alle følgende kriterier er oppfylt:

        • Ingen økning i lesjonsstørrelse eller nye lesjoner etter behandling; ① Ingen historie med intrakraniell blødning;

          • Avslutning av kortikosteroidterapi > 3 dager før randomisering;

            • Diameter av hjernemetastaser < 1,5 cm.
     5. Tidligere mottatt immunterapi, inkludert immun sjekkpunkthemmere (f.eks. anti-PD-1/L1/L2, anti-CTLA-4 midler), immun sjekkpunktagonister (f.eks. ICOS, CD40, GITR, OX40, CD137 midler), eller cellulær immunterapi, eller enhver behandling rettet mot tumorimmunmekanismen. I tillegg, for deltakere som mottok PD-(L)1-hemmere i neoadjuvant/adjuvant setting eller som konsolideringsterapi etter definitiv kjemoradioterapi, kan inkludering være tillatt (med sponsor godkjenning) hvis sykdomsprogresjon oppstår > 12 måneder etter siste dose av tidligere behandling.
     6. Tidligere mottatt systemisk anti-angiogen terapi, inkludert men ikke begrenset til bevacizumab og dets biosimilarer, Endostar, småmolekylære TKI-er, og ramucirumab.
     7. Tidligere antineoplastisk behandling eller samtidig medikamentbruk (utvaskingsperiode beregnet fra slutten av siste behandling):
  1. Samtidig inkludering i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjons-, ikke-intervensjonell klinisk studie eller oppfølgingsfasen av en intervensjonell klinisk studie (definert som et intervall på ≥ 4 uker mellom siste dose av forrige studiemedikament og randomisering i denne studien);
  2. Mottatt bryststråleterapi med > 30 Gy innen 180 dager før randomisering; ikke-bryststråleterapi med > 30 Gy innen 4 uker før randomisering; lokal palliativ stråleterapi med ≤ 30 Gy for ikke-mållesjoner innen 2 uker før randomisering;
  3. Bruk av kinesiske urtemedisiner (med antineoplastiske indikasjoner) innen 1 uke før randomisering; mottatt ikke-spesifikk immunmodulerende terapi (f.eks. interleukin, interferon, tymosin, tumornekrosefaktor, unntatt IL-11 for trombocytopenibehandling) innen 2 uker før randomisering;
  4. Behov for systemisk bruk av kortikosteroider (≥ 10 mg/dag prednison eller ekvivalent) eller andre immunmodulatorer innen 2 uker før randomisering [korttidsbruk (≤ 7 dager) for profylakse (f.eks. kontrastmiddelallergi) eller behandling av ikke-autoimmune sykdommer (f.eks. forsinket hypersensitivitetsreaksjon på allergener), eller lokal bruk (f.eks. intraokulær, intraartikulær, intranasal, eller inhalert administrering) er tillatt].

  5. Deltakere som for tiden bruker forebyggende eller full-dose antikoagulantia eller antiplateletmidler for terapeutiske formål og ikke har nådd en stabil tilstand før randomisering, vil ikke bli inkludert. I henhold til de medisinske standardene ved inkluderingsinstitusjonen, så lenge INR, PT og APTT for deltakerne er innenfor det terapeutiske området og de har brukt eller for tiden bruker antikoagulantia eller antiplateletmidler, kan de inkluderes.

     8. Stor kirurgi eller alvorlig traume innen 4 uker før første dose av studiebehandling; utilstrekkelig bedring fra tidligere kirurgi (som bedømt av forskeren); forventet behov for stor kirurgi under studien; mindre lokal kirurgi (f.eks. nålbiopsi, endoskopi, intervensjonell prosedyre/undersøkelse, unntatt etablering av vaskulær tilgang) innen 7 dager før randomisering; tilstedeværelse av ufullstendig helbredde kirurgiske snitt eller sår.

     9. Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling (f.eks. behandling med immunmodulatorer eller kortikosteroider) innen 2 år før randomisering, unntatt erstatningsterapi (f.eks. thyroidehormon, insulin, eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsuffisiens).

     10. Tilstedeværelse av noen av følgende infeksjoner:

  1. Alvorlig infeksjon (inkludert men ikke begrenset til komorbiditeter som krever innleggelse, sepsis, eller alvorlig lungebetennelse) innen 4 uker før første dose av studiebehandling; aktiv infeksjon som krever systemisk anti-infeksiøs behandling (med antibiotika i ≥ 7 dager) innen 2 uker før randomisering;
  2. Kjent aktiv tuberkulose (TB) (deltakere med mistenkt aktiv TB må gjennomgå klinisk undersøkelse for å utelukke diagnosen);
  3. Kjent aktiv syfilisinfeksjon;
  4. Har en kjent historie med HIV;

  5. Aktiv hepatitt B eller hepatitt C; asymptomatiske hepatitt B-virus (HBV) bærere (HBV DNA ≤ 200 IU/ml eller ≤ 1000 kopier/ml eller under deteksjonsgrensen, avhengig av hva som er aktuelt) eller deltakere med klinisk kurert hepatitt C (HCV RNA under deteksjonsgrensen) er tillatt for inkludering.

     Merk: Anti-HBV-behandling kreves for HBsAg-positive deltakere under studiebehandlingsperioden.

     11. Kjent overfølsomhet for proteinmedisiner, rekombinante proteiner, komponenter av HB0025, og/eller komponenter av kjemoterapimedisiner (pemetrexed og carboplatin/cisplatin).

     12. Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for standardbehandling (systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg).

     13. De med historie med ikke-infeksiøs lungebetennelse som krevet systemisk kortikosteroidbehandling i fortiden, eller som for tiden har interstitiell lungesykdom, pneumokoniose, medikament-/strålingsrelatert lungebetennelse som krever behandling, eller de med alvorlig funksjonsnedsettelse indikert av lungefunksjonstester.

     14. Tilstedeværelse av noen av følgende alvorlige komorbiditeter:

  1. Klinisk signifikant blødning (inkludert men ikke begrenset til hemoptyse [definert som hoste opp eller ekspektorere ≥ 1 teskje (ca. 5 ml) friskt blod eller små blodpropper, eller hemoptyse uten sputum; deltakere med blodfarget sputum eller forbigående hemoptyse relatert til diagnostisk bronkoskopi eller lungebiopsi er tillatt], gastrointestinal blødning, neseblødning [deltakere med blodig neseflyt er tillatt]) innen 4 uker før første dose av studiebehandling; enhver arteriell trombose eller embolihendelse, eller signifikant vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadisseksjon) innen 180 dager før første dose av studiebehandling; historie med dyp venetrombose innen 90 dager før første dose av studiebehandling;
  2. Bildediagnostiske funn ved screening som viser: Tumorinvasjon av store blodkar (f.eks. sentral lungearterie, sentral lungevene, aorta, brachiocephalic arterie, arteria carotis communis, arteria subclavia, vena cava superior); tumorinvasjon av vitale organer (f.eks. hjerte, luftrør, spiserør, hovedbronkier); eller bildediagnostisk bevis for risiko for esofagotrakeal fistel eller esofagopleural fistel; tumoromslutning av store blodkar med vaskulær stenose; eller lungelesjoner med tydelig nekrose/kavitasjon (som bedømt av forskeren til å utgjøre en blødningsrisiko hvis inkludert);
  3. Historie med vedvarende blødningsforstyrrelser eller koagulasjonsforstyrrelser (fortid eller nåtid);
  4. Klinisk signifikant (f.eks. aktiv) kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom innen 180 dager før første dose av studiebehandling, inkludert men ikke begrenset til ustabil angina som krever innleggelse, hjerteinfarkt, myokarditt, kardiomyopati, New York Heart Association (NYHA) klasse ≥ II kongestiv hjertefeil, dårlig kontrollert alvorlig arytmi, forbigående iskemisk anfall (TIA), cerebrovaskulær ulykke (CVA), eller vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme med risiko for ruptur); eller annen hjertefunksjonsnedsettelse som kan påvirke sikkerhetsvurderingen av studiemedisiner (f.eks. dårlig kontrollert arytmi, myokardiskemi); Fridericia-korrigert QT-intervall (QTcF) > 480 ms ved screening, eller historie med medfødt lang QT-syndrom eller familiehistorie med syndromet;
  5. Historie med tilstander som potensielt kan forårsake gastrointestinal blødning eller perforasjon (f.eks. gastrointestinal obstruksjon, akutt Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, esofagogastriske varicer, gastrointestinal perforasjon, uhelbredt sår, intraabdominalt absces, eller akutt gastrointestinal blødning) innen 180 dager før første dose av studiebehandling; deltakere med kronisk Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt (unntatt de som har gjennomgått total kolektomi og proktektomi) er ekskludert, selv om de er i remisjon;
  6. Historie med gastrointestinal fistel eller genitourinær fistel (fortid eller nåtid) som forblir uhelbredt etter kirurgisk behandling;
  7. Hydronefrose som ikke er lindret ved nefrostomi eller ureteral stenting, eller infisert hydronefrose/hydroureter;
  8. Nåværende tilstedeværelse av tredjeroms væskeansamlinger (f.eks. pleural væske, perikardial væske, abdominal/bekkenvæske) som krever gjentatt punktering/drenasje for lokal håndtering; eller mottatt lokal drenasje innen 2 uker før første dose av studiebehandling;
  9. Akutt forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom innen 30 dager før første dose av studiebehandling;

  10. Nåværende tilstedeværelse av ukontrollerte komorbiditeter, inkludert men ikke begrenset til dekompensert levercirrhose, nefrotisk syndrom, ukontrollerte metabolske forstyrrelser, alvorlig aktiv peptisk ulcussykdom eller gastritt (inkluderingsbeslutning krever felles diskusjon mellom forskeren og sponsoren).

      15. Gravide eller ammende kvinner, eller de som planlegger å amme under studieperioden.

      16. Det er en kjent historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.

      17. Levende virusvaksine eller dempet levende vaksine ble mottatt innen 30 dager før randomisering, eller vaksinasjon var planlagt under studieperioden (Merk: Inaktivert vaksine er tillatt).

      18. Det er kjent at det er en historie med psykisk sykdom, alkoholisme, narkotikamisbruk eller substansmisbruk.

      19. Det har vært eller er for tiden ukontrollerte metabolske forstyrrelser, lokale eller systemiske sykdommer ikke forårsaket av tumorer, sekundære sykdommer eller symptomer på tumorer, unormale laboratorietester eller enhver behandling som kan føre til høyere medisinske risikoer og/eller forvirre forskningsresultater, forstyrre deltakernes deltakelse i hele studien, eller deltakelse i studien kan ikke være i deltakernes beste interesse.

      20. Deltakere som, som vurdert av forskerne, ikke er egnet til å delta i forsøket av andre årsaker.