Faza III badania klinicznego HB0025 w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z pembrolizumabem w połączeniu z chemioterapią w pierwszej linii leczenia zaawansowanego płaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca

Kryteria włączenia:

1. Zdolność do pełnego zrozumienia i dobrowolnego podpisania formularza świadomej zgody oraz gotowość i zdolność do przestrzegania procedur badania klinicznego i wizyt kontrolnych.
2. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (PS) w zakresie 0–1.
3. Oczekiwany czas przeżycia ≥ 12 tygodni.
4. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony miejscowo zaawansowany (stopień IIIB/IIIC) lub przerzutowy (stopień IV) niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) (potwierdzony zgodnie z 9. wydaniem systemu klasyfikacji TNM dla raka płuca Union for International Cancer Control [UICC] i American Joint Committee on Cancer [AJCC]), który jest nieoperacyjny w celu radykalnej resekcji i nie kwalifikuje się do radykalnej jednoczesnej/sekwencyjnej chemioradioterapii lub immunoterapii jako leczenia konsolidującego.

Uwaga: Dla pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIB/IIIC) NSCLC, którzy są nieoperacyjni w celu radykalnej resekcji i nie kwalifikują się do radykalnej jednoczesnej/sekwencyjnej chemioradioterapii lub immunoterapii jako leczenia konsolidującego, wymagana jest ocena przez odpowiednich lekarzy specjalistów oraz dostarczenie pisemnej dokumentacji w celu potwierdzenia.

6. Brak wcześniejszego systemowego leczenia przeciwnowotworowego w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym płaskonabłonkowym NSCLC [Dla pacjentów, którzy otrzymali leczenie uzupełniające/neoadjuwantowe w celu wyleczenia choroby niemetastatycznej lub radykalną jednoczesną/sekwencyjną chemioradioterapię w miejscowo zaawansowanej chorobie (w tym pacjentów otrzymujących inhibitory PD-1/L1), jeśli progresja choroby wystąpi po więcej niż 12 miesiącach od zakończenia ostatniego leczenia, kwalifikują się do udziału w tym badaniu.

7. Pacjenci muszą dostarczyć próbki tkanki nowotworowej (archiwalne lub świeżo pobrane) zebrane w momencie lub po rozpoznaniu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego nowotworu do centralnego testowania laboratoryjnego ekspresji PD-L1.

Uwaga: Następujące próbki nie są akceptowane: próbki z biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej (bez zachowanej struktury tkanki, tylko zawiesiny komórkowe lub rozmazy), próbki z cytologii szczoteczkowej, rozmazy komórkowe z odwirowanego drenażu płynu opłucnowego, próbki z płynu z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego oraz zmiany kostne bez składników tkanek miękkich lub odwapnione próbki guza kości.

8. Brak wrażliwych mutacji EGFR lub rearanżacji genu ALK. Należy dostarczyć wcześniejsze raporty z badań tkankowych dotyczące statusu EGFR i ALK. Jeśli raporty z badań nie spełniają wymagań badania lub są niedostępne, przed włączeniem należy dostarczyć próbki tkanki nowotworowej do oceny statusu EGFR i ALK (badane przez lokalne laboratorium uznane przez ośrodek badawczy lub laboratorium centralne).

Uwaga: Dla pacjentów z płaskonabłonkowym NSCLC (z wyłączeniem mieszanego typu NSCLC, np. raka gruczołowo-płaskonabłonkowego), którzy mają historię palenia lub są aktualnymi palaczami, jeśli wcześniejszy status EGFR i ALK jest nieznany, badania tych markerów nie są wymagane przed włączeniem i będą uznawane za negatywne.

9. Co najmniej jedna mierzalna (niemózgowa przerzutowa) zmiana według kryteriów RECIST v1.1, nadająca się do powtarzalnego i dokładnego pomiaru. Zmiany nowotworowe wcześniej leczone radioterapią lub innymi terapiami miejscowymi nie mogą być wyznaczone jako zmiany docelowe, chyba że:

• Zmiana jest jedyną mierzalną zmianą, a badacz może dostarczyć dowody obrazowe (przed i po leczeniu miejscowym) potwierdzające wyraźną progresję choroby zmiany po leczeniu miejscowym;

• Zmiana użyta do biopsji świeżej tkanki jest jedyną mierzalną zmianą. 10. Potwierdzona odpowiednia funkcja narządów, na co wskazuje spełnienie następujących parametrów laboratoryjnych: 1) Hematologia (brak otrzymania transfuzji składników krwi lub wsparcia czynnikami wzrostu krwiotwórczymi w ciągu 14 dni przed badaniami przesiewowymi):

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  2. Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L;
  3. Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L; 2) Funkcja nerek:

  a) Stężenie kreatyniny w surowicy (Scr) ≤ 1,5 × górna granica normy (ULN) i klirens kreatyniny (Ccr) ≥ 50 ml/min (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta); b) Białko w moczu < 2+; jeśli białko w moczu ≥ 2+, wydalanie białka w moczu w ciągu 24 godzin musi być < 1 g; 3) Funkcja wątroby:

  1. Całkowita bilirubina w surowicy (TBiL) ≤ 1,5 × ULN;
  2. Aspartaminotransferaza (AST) i alaninaminotransferaza (ALT) w surowicy ≤ 2,5 × ULN; dla pacjentów z przerzutami do wątroby, ALT i AST ≤ 5 × ULN;

  3. Albumina w surowicy (ALB) ≥ 30 g/L; 4) Funkcja krzepnięcia: Czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × ULN (dla pacjentów otrzymujących terapię przeciwzakrzepową, badacz musi potwierdzić, że INR, APTT i PT mieszczą się w bezpiecznym i skutecznym zakresie terapeutycznym); 5) Funkcja serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% 11. Toksyczność poprzedniego leczenia została przywrócona do stopnia 0 lub 1 według NCI CTCAE wersja 5.0 lub poziomu określonego w kryteriach włączenia/wyłączenia (z wyjątkiem łysienia). Uwaga: Dla pacjentów, u których wystąpiła nieodwracalna toksyczność i których stan nie powinien się pogorszyć po podaniu leku badawczego (np. z utratą słuchu), mogą zostać włączeni do badania po konsultacji z monitorami medycznymi.

     12. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych od okresu przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce leczenia badawczego. Wymagana jest dyskusja z badaczem w celu ustalenia, czy antykoncepcja może zostać przerwana po tym okresie. Pacjentki nie mogą karmić piersią. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed randomizacją.

     Kryteria wyłączenia:

     1. Histologicznie potwierdzona obecność jakichkolwiek komponentów raka drobnokomórkowego, raka neuroendokrynnego lub mięsaka [mieszany typ NSCLC (np. rak gruczołowo-płaskonabłonkowy) jest dozwolony do włączenia].
     2. Znana obecność zmian w genach napędowych z zatwierdzonymi opcjami terapeutycznymi pierwszego rzutu, takich jak wrażliwe mutacje EGFR, fuzja ALK, fuzja ROS1, mutacja BRAF V600, fuzja NTRK, mutacja pomijająca ekson 14 MET lub fuzja RET.
     3. Historia drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed randomizacją (włączenie jest dozwolone dla innych nowotworów złośliwych wyleczonych leczeniem miejscowym, np. rak in situ szyjki macicy, miejscowy rak płaskonabłonkowy skóry, rak podstawnokomórkowy, rak przewodowy in situ piersi, < T1 rak urotelialny i mikrorak brodawkowaty tarczycy).

     4. Objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN); lub średnica przerzutów do mózgu ≤ 1,5 cm, lub otrzymanie radioterapii OUN w ciągu 2 tygodni przed randomizacją; lub przewidywana potrzeba radioterapii OUN podczas pierwszego cyklu leczenia po randomizacji. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do OUN lub objawowo stabilnymi przerzutami do OUN (≥ 2 tygodnie przed randomizacją) są dozwoleni do włączenia tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie następujące kryteria:

        • Brak zwiększenia rozmiaru zmiany lub nowych zmian po leczeniu; ① Brak historii krwawienia śródczaszkowego;

          • Zaprzestanie terapii kortykosteroidami > 3 dni przed randomizacją;

            • Średnica przerzutów do mózgu < 1,5 cm.
     5. Wcześniejsze otrzymanie immunoterapii, w tym inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych (np. środki anty-PD-1/L1/L2, anty-CTLA-4), agonistów punktów kontrolnych immunologicznych (np. środki ICOS, CD40, GITR, OX40, CD137) lub immunoterapii komórkowej, lub jakiegokolwiek leczenia ukierunkowanego na mechanizm immunologiczny nowotworu. Dodatkowo, dla pacjentów, którzy otrzymali inhibitory PD-(L)1 w warunkach neoadjuwantowych/adiuwantowych lub jako terapię konsolidującą po radykalnej chemioradioterapii, włączenie może być dozwolone (za zgodą sponsora), jeśli progresja choroby wystąpi > 12 miesięcy po ostatniej dawce poprzedniego leczenia.
     6. Wcześniejsze otrzymanie systemowej terapii antyangiogennej, w tym, ale nie ograniczając się do bewacyzumabu i jego biosymilarnych, Endostaru, małocząsteczkowych TKI i ramucyrumabu.
     7. Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe lub stosowanie leków towarzyszących (okres wypłukania liczony od końca ostatniego leczenia):
  1. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne, nieinterwencyjne badanie kliniczne lub faza obserwacyjna badania interwencyjnego (zdefiniowana jako odstęp ≥ 4 tygodni między ostatnią dawką poprzedniego leku badawczego a randomizacją w tym badaniu);
  2. Otrzymanie radioterapii klatki piersiowej z > 30 Gy w ciągu 180 dni przed randomizacją; radioterapii nieklatki piersiowej z > 30 Gy w ciągu 4 tygodni przed randomizacją; miejscowej radioterapii paliatywnej z ≤ 30 Gy dla zmian niedocelowych w ciągu 2 tygodni przed randomizacją;
  3. Stosowanie leków ziołowych (z wskazaniami przeciwnowotworowymi) w ciągu 1 tygodnia przed randomizacją; otrzymanie niespecyficznej terapii immunomodulacyjnej (np. interleukina, interferon, tymozyna, czynnik martwicy nowotworu, z wyłączeniem IL-11 do leczenia małopłytkowości) w ciągu 2 tygodni przed randomizacją;
  4. Potrzeba systemowego stosowania kortykosteroidów (≥ 10 mg/dzień prednizonu lub równoważnika) lub innych immunomodulatorów w ciągu 2 tygodni przed randomizacją [krótkotrwałe stosowanie (≤ 7 dni) w celach profilaktycznych (np. alergia na środek kontrastowy) lub leczenia chorób nieautoimmunologicznych (np. opóźniona reakcja nadwrażliwości na alergeny) lub stosowanie miejscowe (np. podanie do gałki ocznej, dostawowe, donosowe lub wziewne) jest dozwolone].

  5. Pacjenci, którzy obecnie stosują leki przeciwzakrzepowe w celach profilaktycznych lub w pełnej dawce lub leki przeciwpłytkowe w celach terapeutycznych i nie osiągnęli stanu stabilnego przed randomizacją, nie zostaną włączeni. Zgodnie ze standardami medycznymi instytucji włączającej, o ile INR, PT i APTT pacjentów mieszczą się w zakresie terapeutycznym i stosowali lub obecnie stosują leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe, mogą zostać włączeni.

     8. Duża operacja lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego; niewystarczający powrót do zdrowia po poprzedniej operacji (według oceny badacza); przewidywana potrzeba dużej operacji podczas badania; drobna operacja miejscowa (np. biopsja igłowa, endoskopia, procedura/interwencja, z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 7 dni przed randomizacją; obecność niecałkowicie zagojonych nacięć chirurgicznych lub ran.

     9. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego (np. leczenie immunomodulatorami lub kortykosteroidami) w ciągu 2 lat przed randomizacją, z wyjątkiem terapii zastępczej (np. hormon tarczycy, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki).

     10. Obecność któregokolwiek z następujących zakażeń:

  1. Cieżkie zakażenie (w tym, ale nie ograniczając się do chorób współistniejących wymagających hospitalizacji, posocznicy lub ciężkiego zapalenia płuc) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego; aktywne zakażenie wymagające systemowego leczenia przeciwinfekcyjnego (z antybiotykami przez ≥ 7 dni) w ciągu 2 tygodni przed randomizacją;
  2. Znana aktywna gruźlica (TB) (pacjenci z podejrzeniem aktywnej TB muszą przejść badanie kliniczne w celu wykluczenia rozpoznania);
  3. Znane aktywne zakażenie kiłą;
  4. Znana historia zakażenia HIV;

  5. Aktywne zapalenie wątroby typu B lub C; bezobjawowi nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (DNA HBV ≤ 200 IU/ml lub ≤ 1000 kopii/ml lub poniżej dolnej granicy wykrywalności, w zależności od zastosowania) lub pacjenci z klinicznie wyleczonym zapaleniem wątroby typu C (RNA HCV poniżej dolnej granicy wykrywalności) są dozwoleni do włączenia. Uwaga: Wymagane jest leczenie przeciwwirusowe HBV dla pacjentów HBsAg-dodatnich podczas okresu leczenia badawczego.

     11. Znana nadwrażliwość na leki białkowe, białka rekombinowane, składniki HB0025 i/lub składniki leków chemioterapeutycznych (pemetreksed i karboplatyna/cisplatyna).

     12. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo standardowego leczenia (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg).

     13. Osoby z historią nieinfekcyjnego zapalenia płuc wymagającego leczenia systemowego kortykosteroidami w przeszłości, lub obecnie mające śródmiąższową chorobę płuc, pylicę, zapalenie płuc związane z lekami/promieniowaniem wymagające leczenia, lub osoby z ciężkim upośledzeniem czynnościowym wskazanym przez badania czynnościowe płuc.

     14. Obecność któregokolwiek z następujących ciężkich chorób współistniejących:

  1. Klinicznie istotne krwawienie (w tym, ale nie ograniczając się do krwioplucia [zdefiniowanego jako odkrztuszanie lub wypluwanie ≥ 1 łyżeczki (około 5 ml) świeżej krwi lub małych skrzepów krwi, lub krwioplucie bez plwociny; pacjenci z plwociną podbarwioną krwią lub przemijającym krwiopluciem związanym z diagnostyczną bronchoskopią lub biopsją płuca są dozwoleni], krwawienia z przewodu pokarmowego, krwawienia z nosa [pacjenci z krwawą wydzieliną z nosa są dozwoleni]) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego; jakiekolwiek zdarzenie zakrzepicy tętniczej lub zatorowości, lub istotna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty, rozwarstwienie aorty) w ciągu 180 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego; historia zakrzepicy żył głębokich w ciągu 90 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego;
  2. Wyniki obrazowania w badaniu przesiewowym wykazujące: Inwazję nowotworu do dużych naczyń krwionośnych (np. centralna tętnica płucna, centralna żyła płucna, aorta, pień ramienno-głowowy, tętnica szyjna wspólna, tętnica podobojczykowa, żyła główna górna); inwazję nowotworu do ważnych narządów (np. serce, tchawica, przełyk, główny oskrzele); lub dowody obrazowe ryzyka przetoki przełykowo-tchawiczej lub przełykowo-opłucnowej; otoczenie dużych naczyń krwionośnych przez nowotwór ze zwężeniem naczyniowym; lub zmiany płucne z wyraźną martwicą/jamistością (według oceny badacza stanowiące ryzyko krwawienia w przypadku włączenia);
  3. Historia utrzymujących się zaburzeń krzepnięcia lub zaburzeń krzepnięcia (przeszłych lub obecnych);
  4. Klinicznie istotna (np. aktywna) choroba sercowo-naczyniowa lub mózgowo-naczyniowa w ciągu 180 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego, w tym, ale nie ograniczając się do niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej hospitalizacji, zawału mięśnia sercowego, zapalenia mięśnia sercowego, kardiomiopatii, zastoinowej niewydolności serca w klasie ≥ II według New York Heart Association (NYHA), słabo kontrolowanej ciężkiej arytmii, przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA), udaru mózgu (CVA) lub choroby naczyniowej (np. tętniak aorty z ryzykiem pęknięcia); lub inne upośledzenie serca, które może wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa leków badawczych (np. słabo kontrolowana arytmia, niedokrwienie mięśnia sercowego); Skorygowany odstęp QT Fridericia (QTcF) > 480 ms w badaniu przesiewowym, lub historia wrodzonego długiego zespołu QT lub rodzinna historia zespołu;
  5. Historia stanów potencjalnie powodujących krwawienie lub perforację przewodu pokarmowego (np. niedrożność przewodu pokarmowego, ostra choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, żylaki przełykowo-żołądkowe, perforacja przewodu pokarmowego, niezagojona rana, ropień wewnątrzbrzuszny lub ostre krwawienie z przewodu pokarmowego) w ciągu 180 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego; pacjenci z przewlekłą chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (z wyłączeniem tych, którzy przeszli całkowitą kolektomię i proktomię) są wykluczeni, nawet jeśli w remisji;
  6. Historia przetoki przewodu pokarmowego lub przetoki układu moczowo-płciowego (przeszłej lub obecnej), która pozostaje niezagojona po leczeniu chirurgicznym;
  7. Wodonercze niezlokalizowane przez nefrostomię lub stentowanie moczowodowe, lub zakażone wodonercze/wodomoczowód;
  8. Obecna obecność płynów w trzeciej przestrzeni (np. płyn w opłucnej, płyn w osierdziu, płyn w jamie brzusznej/miednicy) wymagających powtarzanej punkcji/drenażu do miejscowego leczenia; lub otrzymanie drenażu miejscowego w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego;
  9. Zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego;

  10. Obecna obecność niekontrolowanych chorób współistniejących, w tym, ale nie ograniczając się do zdekompensowanej marskości wątroby, zespołu nerczycowego, niekontrolowanych zaburzeń metabolicznych, ciężkiej aktywnej choroby wrzodowej lub zapalenia żołądka (decyzja o włączeniu wymaga wspólnej dyskusji między badaczem a sponsorem).

      15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub planujące karmienie piersią podczas okresu badania.

      16. Znana historia allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych krwi.

      17. Otrzymanie szczepionki z żywym wirusem lub atenuowanej szczepionki żywej w ciągu 30 dni przed randomizacją, lub planowane szczepienie podczas okresu badania (Uwaga: Szczepionka inaktywowana jest dozwolona).

      18. Znana jest historia choroby psychicznej, alkoholizmu, nadużywania narkotyków lub substancji.

      19. Wystąpiły lub obecnie występują niekontrolowane zaburzenia metaboliczne, choroby miejscowe lub układowe nie spowodowane nowotworami, choroby wtórne lub objawy nowotworów, nieprawidłowe badania laboratoryjne lub jakiekolwiek leczenia, które mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub mylić wyniki badań, zakłócać udział pacjentów w całym badaniu, lub udział w badaniu może nie być w najlepszym interesie pacjentów.

      20. Pacjenci, którzy według oceny badaczy nie są odpowiedni do udziału w badaniu z innych powodów.