Studio Clinico di Fase III di HB0025 in Combinazione con Chemioterapia Versus Pembrolizumab in Combinazione con Chemioterapia per il Trattamento di Prima Linea del Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule Squamoso Avanzato

Criteri di inclusione:

1. Essere in grado di comprendere appieno e firmare volontariamente il modulo di consenso informato, e essere disposti e in grado di rispettare le procedure dello studio clinico e le visite di follow-up.
2. Stato di performance (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) con punteggio 0-1.
3. Sopravvivenza prevista ≥ 12 settimane.
4. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato (stadio IIIB/IIIC) o metastatico (stadio IV) confermato istologicamente o citologicamente (confermato secondo la 9a edizione del Sistema di stadiazione TNM per il carcinoma polmonare dell'Unione Internazionale per il Controllo del Cancro [UICC] e dell'American Joint Committee on Cancer [AJCC]), non operabile per resezione radicale e non idoneo per chemioradioterapia concomitante/sequenziale radicale o immunoterapia come trattamento di consolidamento.

Nota: Per i soggetti con NSCLC localmente avanzato (stadio IIIB/IIIC) non operabile per resezione radicale e non idoneo per chemioradioterapia concomitante/sequenziale radicale o immunoterapia come trattamento di consolidamento, è richiesta una valutazione da parte di medici specialisti pertinenti e la fornitura di documentazione scritta per la conferma.

6. Nessun precedente trattamento sistemico antitumorale per NSCLC squamoso localmente avanzato o metastatico [Per i soggetti che hanno ricevuto terapia adiuvante/neoadiuvante a scopo curativo per malattia non metastatica o chemioradioterapia concomitante/sequenziale radicale per malattia localmente avanzata (inclusi i soggetti che hanno ricevuto inibitori di PD-1/L1), se la progressione della malattia si verifica più di 12 mesi dopo la fine dell'ultimo trattamento, si è idonei a partecipare a questo studio.

7. I soggetti devono fornire campioni di tessuto tumorale (archiviati o appena ottenuti) raccolti al momento o dopo la diagnosi di tumore localmente avanzato o metastatico per il test di laboratorio centrale dell'espressione di PD-L1.

Nota: I seguenti campioni non sono accettati: campioni di aspirazione con ago sottile (senza struttura tissutale intatta, solo sospensioni cellulari o strisci), campioni di citologia a spazzola, strisci cellulari da drenaggio di versamento pleurico centrifugato, campioni di liquido di lavaggio broncoalveolare, e lesioni ossee senza componenti di tessuto molle o campioni di tumore osseo decalcificato.

8. Nessuna mutazione sensibile di EGFR o riarrangiamento del gene ALK. Devono essere forniti rapporti di test precedenti basati su tessuto per lo stato di EGFR e ALK. Se i rapporti di test non soddisfano i requisiti dello studio o non sono disponibili, devono essere forniti campioni di tessuto tumorale per la valutazione dello stato di EGFR e ALK (testati da un laboratorio locale riconosciuto dal sito di studio o dal laboratorio centrale) prima dell'arruolamento.

Nota: Per i soggetti con NSCLC squamoso (escluso NSCLC di tipo misto, ad es. carcinoma adenosquamoso) che hanno una storia di fumo o sono fumatori attuali, se lo stato precedente di EGFR e ALK è sconosciuto, il test per questi marcatori non è richiesto prima dell'arruolamento, e saranno considerati negativi.

9. Almeno una lesione misurabile (non metastatica cerebrale) secondo i criteri RECIST v1.1, idonea per misurazioni ripetute e accurate. Lesioni tumorali precedentemente trattate con radioterapia o altre terapie locali non possono essere designate come lesioni bersaglio, a meno che:

• La lesione sia l'unica lesione misurabile, e lo sperimentatore possa fornire evidenze di imaging (prima e dopo il trattamento locale) che confermino una chiara progressione della malattia della lesione dopo il trattamento locale;

• La lesione utilizzata per la biopsia di tessuto fresco sia l'unica lesione misurabile. 10. Funzione d'organo adeguata confermata, come evidenziato dal soddisfacimento dei seguenti parametri di laboratorio: 1) Ematologia (nessuna ricezione di trasfusione di componenti ematici o supporto con fattori di crescita ematopoietica entro 14 giorni prima dei test di screening):

  1. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  2. Conteggio delle piastrine (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L;
  3. Emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L; 2) Funzione renale:

  a) Creatinina sierica (Scr) ≤ 1,5 × Limite Superiore della Normale (ULN), e Clearance della creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault); b) Proteine urinarie < 2+; se proteine urinarie ≥ 2+, l'escrezione proteica urinaria delle 24 ore deve essere < 1 g; 3) Funzione epatica:

  1. Bilirubina totale sierica (TBiL) ≤ 1,5 × ULN;
  2. Aspartato aminotransferasi sierica (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; per soggetti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × ULN;

  3. Albumina sierica (ALB) ≥ 30 g/L; 4) Funzione della coagulazione: Tempo di protrombina (PT), Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN (per soggetti che ricevono terapia anticoagulante, lo sperimentatore deve confermare che INR, APTT e PT siano entro l'intervallo terapeutico sicuro ed efficace); 5) Funzione cardiaca: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% 11. La tossicità del trattamento precedente è stata ripristinata al grado 0 o 1 della versione 5.0 del NCI CTCAE, o al livello specificato nei criteri di inclusione/esclusione (tranne che per l'alopecia).

     Nota: Per i soggetti che sperimentano tossicità irreversibile e la cui condizione non è prevista peggiorare dopo la somministrazione del farmaco in studio (come quelli con perdita dell'udito), possono essere inclusi nello studio dopo consultazione con i monitor medici.

     12. Soggetti di sesso femminile e maschile in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive efficaci dal periodo di screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. È richiesta una discussione con lo sperimentatore per determinare se la contraccezione possa essere interrotta dopo questo periodo. I soggetti di sesso femminile non devono allattare al seno. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sierico entro 7 giorni prima della randomizzazione.

     Criteri di esclusione:

     1. Presenza istologicamente confermata di qualsiasi componente di carcinoma a piccole cellule, carcinoma neuroendocrino o sarcoma [NSCLC di tipo misto (ad es. carcinoma adenosquamoso) è consentito per l'arruolamento].
     2. Presenza nota di alterazioni del gene driver con opzioni terapeutiche di prima linea approvate, come mutazioni sensibili di EGFR, fusione ALK, fusione ROS1, mutazione BRAF V600, fusione NTRK, mutazione di skipping dell'esone 14 di MET o fusione RET.
     3. Storia di una seconda neoplasia primaria entro 3 anni prima della randomizzazione (l'arruolamento è consentito per altre neoplasie curate con trattamento locale, ad es. carcinoma in situ della cervice, carcinoma squamocellulare cutaneo localizzato, carcinoma basocellulare, carcinoma duttale in situ della mammella, carcinoma uroteliale < T1, e microcarcinoma papillare della tiroide).

     4. Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC); o diametro delle metastasi cerebrali ≤ 1,5 cm, o ricezione di radioterapia del SNC entro 2 settimane prima della randomizzazione; o necessità prevista di radioterapia del SNC durante il primo ciclo di trattamento dopo la randomizzazione. Soggetti con metastasi del SNC asintomatiche o metastasi del SNC sintomaticamente stabili (≥ 2 settimane prima della randomizzazione) sono consentiti per l'arruolamento solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

        • Nessun aumento delle dimensioni della lesione o nuove lesioni dopo il trattamento; ① Nessuna storia di emorragia intracranica;

          • Interruzione della terapia con corticosteroidi > 3 giorni prima della randomizzazione;

            • Diametro delle metastasi cerebrali < 1,5 cm.
     5. Precedente ricezione di immunoterapia, inclusi inibitori dei checkpoint immunitari (ad es. anti-PD-1/L1/L2, agenti anti-CTLA-4), agonisti dei checkpoint immunitari (ad es. agenti ICOS, CD40, GITR, OX40, CD137) o immunoterapia cellulare, o qualsiasi trattamento mirato al meccanismo immunitario del tumore. Inoltre, per i soggetti che hanno ricevuto inibitori di PD-(L)1 in contesto neoadiuvante/adiuvante o come terapia di consolidamento dopo chemioradioterapia definitiva, l'arruolamento può essere consentito (con approvazione dello sponsor) se la progressione della malattia si verifica > 12 mesi dopo l'ultima dose del trattamento precedente.
     6. Precedente ricezione di terapia anti-angiogenica sistemica, inclusi ma non limitati a bevacizumab e i suoi biosimilari, Endostar, TKIs a piccola molecola e ramucirumab.
     7. Precedente trattamento antineoplastico o uso concomitante di farmaci (periodo di washout calcolato dalla fine dell'ultimo trattamento):
  1. Arruolamento concomitante in un altro studio clinico, a meno che non sia uno studio clinico osservazionale, non interventistico o la fase di follow-up di uno studio clinico interventistico (definito come un intervallo di ≥ 4 settimane tra l'ultima dose del precedente farmaco in studio e la randomizzazione in questo studio);
  2. Ricezione di radioterapia toracica con > 30 Gy entro 180 giorni prima della randomizzazione; radioterapia non toracica con > 30 Gy entro 4 settimane prima della randomizzazione; radioterapia palliativa locale con ≤ 30 Gy per lesioni non bersaglio entro 2 settimane prima della randomizzazione;
  3. Uso di medicine erboristiche cinesi (con indicazioni antineoplastiche) entro 1 settimana prima della randomizzazione; ricezione di terapia immunomodulatrice non specifica (ad es. interleuchina, interferone, timosina, fattore di necrosi tumorale, escluso IL-11 per il trattamento della trombocitopenia) entro 2 settimane prima della randomizzazione;
  4. Necessità di uso sistemico di corticosteroidi (≥ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente) o altri immunomodulatori entro 2 settimane prima della randomizzazione [uso a breve termine (≤ 7 giorni) per profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o trattamento di malattie non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità ritardata agli allergeni), o uso topico (ad es. somministrazione intraoculare, intra-articolare, intranasale o inalatoria) è consentito].

  5. Soggetti che stanno attualmente utilizzando anticoagulanti o farmaci antiaggreganti piastrinici a scopo terapeutico a dosaggio preventivo o pieno e non hanno raggiunto uno stato stabile prima della randomizzazione non saranno arruolati. Secondo gli standard medici dell'istituzione di arruolamento, purché l'INR, il PT e l'APTT dei soggetti siano nell'intervallo terapeutico e abbiano utilizzato o stiano attualmente utilizzando anticoagulanti o farmaci antiaggreganti piastrinici, possono essere arruolati.

     8. Chirurgia maggiore o trauma grave entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; recupero inadeguato da precedente chirurgia (come giudicato dallo sperimentatore); necessità prevista di chirurgia maggiore durante lo studio; chirurgia locale minore (ad es. biopsia con ago, endoscopia, procedura/intervento interventistico, esclusa l'istituzione di accesso vascolare) entro 7 giorni prima della randomizzazione; presenza di incisioni o ferite chirurgiche non completamente guarite.

     9. Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico (ad es. trattamento con immunomodulatori o corticosteroidi) entro 2 anni prima della randomizzazione, eccetto terapia sostitutiva (ad es. ormone tiroideo, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria).

     10. Presenza di una delle seguenti infezioni:

  1. Infezione grave (inclusa ma non limitata a comorbidità che richiedono ospedalizzazione, sepsi o polmonite grave) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; infezione attiva che richiede trattamento anti-infettivo sistemico (con antibiotici per ≥ 7 giorni) entro 2 settimane prima della randomizzazione;
  2. Tubercolosi (TB) attiva nota (i soggetti con sospetta TB attiva devono sottoporsi a esame clinico per escludere la diagnosi);
  3. Infezione da sifilide attiva nota;
  4. Storia nota di HIV;

  5. Epatite B o epatite C attiva; portatori asintomatici del virus dell'epatite B (HBV) (HBV DNA ≤ 200 IU/ml o ≤ 1000 copie/ml o al di sotto del limite inferiore di rilevamento, a seconda di quale sia applicabile) o soggetti con epatite C clinicamente guarita (HCV RNA al di sotto del limite inferiore di rilevamento) sono consentiti per l'arruolamento.

     Nota: È richiesto trattamento anti-HBV per i soggetti HBsAg-positivi durante il periodo di trattamento in studio.

     11. Ipersensibilità nota a farmaci proteici, proteine ricombinanti, componenti di HB0025 e/o componenti dei farmaci chemioterapici (pemetrexed e carboplatino/cisplatino).

     12. Ipertensione arteriosa non controllata nonostante trattamento standard (pressione sistolica ≥ 160 mmHg o pressione diastolica ≥ 100 mmHg).

     13. Coloro che hanno una storia di polmonite non infettiva che ha richiesto trattamento sistemico con corticosteroidi in passato, o che attualmente hanno malattia polmonare interstiziale, pneumoconiosi, polmonite correlata a farmaci/radiazioni che richiede trattamento, o quelli con grave compromissione funzionale indicata da test di funzionalità polmonare.

     14. Presenza di una delle seguenti comorbidità gravi:

  1. Sanguinamento clinicamente significativo (incluso ma non limitato a emottisi [definita come espettorazione o tosse con ≥ 1 cucchiaino (circa 5 ml) di sangue fresco o piccoli coaguli di sangue, o emottisi senza espettorato; sono consentiti soggetti con espettorato striato di sangue o emottisi transitoria correlata a broncoscopia diagnostica o biopsia polmonare], sanguinamento gastrointestinale, epistassi [sono consentiti soggetti con secrezione nasale sanguinolenta]) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; qualsiasi evento di trombosi arteriosa o embolia, o malattia vascolare significativa (ad es. aneurisma aortico, dissezione aortica) entro 180 giorni prima della prima dose del trattamento in studio; storia di trombosi venosa profonda entro 90 giorni prima della prima dose del trattamento in studio;
  2. Risultati di imaging allo screening che mostrano: Invasione tumorale di grandi vasi sanguigni (ad es. arteria polmonare centrale, vena polmonare centrale, aorta, arteria brachiocefalica, arteria carotide comune, arteria succlavia, vena cava superiore); invasione tumorale di organi vitali (ad es. cuore, trachea, esofago, bronco principale); o evidenza di imaging di rischio per fistola esofago-tracheale o fistola esofago-pleurica; avvolgimento tumorale di grandi vasi sanguigni con stenosi vascolare; o lesioni polmonari con evidente necrosi/cavitazione (come giudicato dallo sperimentatore a rappresentare un rischio di sanguinamento se arruolati);
  3. Storia di disturbi emorragici persistenti o disturbi della coagulazione (passati o attuali);
  4. Malattia cardiovascolare o cerebrovascolare clinicamente significativa (ad es. attiva) entro 180 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, inclusa ma non limitata a angina instabile che richiede ospedalizzazione, infarto miocardico, miocardite, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia di classe ≥ II della New York Heart Association (NYHA), aritmia grave scarsamente controllata, attacco ischemico transitorio (TIA), accidente cerebrovascolare (CVA) o malattia vascolare (ad es. aneurisma aortico a rischio di rottura); o altro compromissione cardiaca che può influenzare la valutazione di sicurezza dei farmaci in studio (ad es. aritmia scarsamente controllata, ischemia miocardica); Intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) > 480 ms allo screening, o storia di sindrome del QT lungo congenita o storia familiare della sindrome;
  5. Storia di condizioni potenzialmente causa di sanguinamento o perforazione gastrointestinale (ad es. ostruzione gastrointestinale, malattia di Crohn acuta, colite ulcerosa, varici esofago-gastriche, perforazione gastrointestinale, ferita non guarita, ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale acuto) entro 180 giorni prima della prima dose del trattamento in studio; sono esclusi soggetti con malattia di Crohn cronica o colite ulcerosa (esclusi quelli che hanno subito colectomia totale e proctectomia), anche se in remissione;
  6. Storia di fistola gastrointestinale o fistola genito-urinaria (passata o attuale) che rimane non guarita dopo trattamento chirurgico;
  7. Idronefrosi non alleviata da nefrostomia o stent ureterale, o idronefrosi/idrouretere infetta;
  8. Presenza attuale di raccolte di liquido in terzo spazio (ad es. versamento pleurico, versamento pericardico, versamento addominale/pelvico) che richiedono ripetuta puntura/drenaggio per gestione locale; o ricezione di drenaggio locale entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio;
  9. Esacerbazione acuta di malattia polmonare ostruttiva cronica entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio;

  10. Presenza attuale di comorbidità non controllate, incluse ma non limitate a cirrosi epatica scompensata, sindrome nefrosica, disturbi metabolici non controllati, grave malattia ulcerosa peptica attiva o gastrite (la decisione di arruolamento richiede discussione congiunta tra lo sperimentatore e lo sponsor).

      15. Donne in gravidanza o in allattamento, o quelle che pianificano di allattare durante il periodo di studio.

      16. Storia nota di trapianto di organo allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.

      17. Vaccino a virus vivo o vaccino vivo attenuato ricevuto entro 30 giorni prima della randomizzazione, o vaccinazione pianificata durante il periodo di studio (Nota: Il vaccino inattivato è consentito).

      18. Storia nota di malattia mentale, alcolismo, abuso di droghe o abuso di sostanze.

      19. Ci sono state o ci sono attualmente disturbi metabolici non controllati, malattie locali o sistemiche non causate da tumori, malattie secondarie o sintomi di tumori, test di laboratorio anormali o qualsiasi trattamento che possa portare a rischi medici più elevati e/o confondere i risultati della ricerca, interferire con la partecipazione dei soggetti all'intero studio, o la partecipazione allo studio potrebbe non essere nel migliore interesse dei soggetti.

      20. Soggetti che, come valutato dai ricercatori, non sono idonei a partecipare alla sperimentazione per altri motivi.