Фаза III клинического исследования препарата HB0025 в комбинации с химиотерапией по сравнению с пембролизумабом в комбинации с химиотерапией для терапии первой линии распространенной плоскоклеточной карциномы немелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

1. Способность полностью понимать и добровольно подписывать форму информированного согласия, а также готовность и возможность соблюдать процедуры клинического исследования и посещения для последующего наблюдения.
2. Показатель статуса работоспособности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
3. Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель.
4. Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный (стадия IIIB/IIIC) или метастатический (стадия IV) немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) (подтвержденный в соответствии с 9-м изданием системы стадирования TNM для рака легкого Международного союза по борьбе с раком [UICC] и Американского объединенного комитета по раку [AJCC]), который не подлежит радикальному хирургическому удалению и не подходит для радикальной одновременной/последовательной химиолучевой терапии или иммунотерапии в качестве консолидирующего лечения.

Примечание: Для пациентов с местно-распространенным (стадия IIIB/IIIC) НМРЛ, которые не подлежат радикальному хирургическому удалению и не подходят для радикальной одновременной/последовательной химиолучевой терапии или иммунотерапии в качестве консолидирующего лечения, требуется оценка соответствующими врачами-специалистами и предоставление письменной документации для подтверждения.

6. Отсутствие предшествующего системного противоопухолевого лечения по поводу местно-распространенного или метастатического плоскоклеточного НМРЛ [Для пациентов, которые получали адъювантную/неоадъювантную терапию с целью излечения неметастатического заболевания или радикальную одновременную/последовательную химиолучевую терапию по поводу местно-распространенного заболевания (включая пациентов, получавших ингибиторы PD-1/L1), если прогрессирование заболевания происходит более чем через 12 месяцев после окончания последнего лечения, они имеют право участвовать в данном исследовании.

7. Пациенты должны предоставить образцы опухолевой ткани (архивные или свежеполученные), собранные во время или после диагностики местно-распространенной или метастатической опухоли, для централизованного лабораторного тестирования экспрессии PD-L1.

Примечание: Следующие образцы не принимаются: образцы тонкоигольной аспирационной биопсии (без сохранной структуры ткани, только суспензии клеток или мазки), образцы щеточной цитологии, мазки клеток из центрифугированного дренажа плеврального выпота, образцы бронхоальвеолярного лаважа, а также костные поражения без мягкотканного компонента или декальцинированные образцы костной опухоли.

8. Отсутствие чувствительных мутаций EGFR или перестроек гена ALK. Необходимо предоставить предыдущие отчеты о тестировании ткани на статус EGFR и ALK. Если отчеты о тестировании не соответствуют требованиям исследования или недоступны, перед включением в исследование необходимо предоставить образцы опухолевой ткани для оценки статуса EGFR и ALK (протестированные в местной лаборатории, признанной исследовательским центром, или в центральной лаборатории).

Примечание: Для пациентов с плоскоклеточным НМРЛ (за исключением смешанного типа НМРЛ, например, аденосквамозной карциномы), которые имеют историю курения или являются курильщиками в настоящее время, если предыдущий статус EGFR и ALK неизвестен, тестирование на эти маркеры не требуется перед включением, и они будут считаться отрицательными.

9. Наличие по крайней мере одного измеримого (неметастатического в головной мозг) поражения по критериям RECIST v1.1, которое подходит для повторного и точного измерения. Опухолевые поражения, ранее подвергавшиеся лучевой терапии или другим локальным методам лечения, не могут быть назначены в качестве целевых поражений, за исключением случаев:

• Поражение является единственным измеримым поражением, и исследователь может предоставить визуальные доказательства (до и после локального лечения), подтверждающие четкое прогрессирование заболевания поражения после локального лечения;

• Поражение, использованное для биопсии свежей ткани, является единственным измеримым поражением. 10. Подтвержденная адекватная функция органов, что подтверждается соответствием следующим лабораторным параметрам: 1) Гематология (без получения трансфузии компонентов крови или поддержки гемопоэтическими факторами роста в течение 14 дней до скрининговых тестов):

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/л;
  2. Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 100 × 10⁹/л;
  3. Гемоглобин (HGB) ≥ 90 г/л; 2) Функция почек:

  a) Сывороточный креатинин (Scr) ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ULN) и клиренс креатинина (Ccr) ≥ 50 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта); b) Белок в моче < 2+; если белок в моче ≥ 2+, суточная экскреция белка с мочой должна быть < 1 г; 3) Функция печени:

  1. Общий билирубин сыворотки (TBiL) ≤ 1,5 × ULN;
  2. Аспартатаминотрансфераза сыворотки (AST) и аланинаминотрансфераза сыворотки (ALT) ≤ 2,5 × ULN; для пациентов с метастазами в печень, ALT и AST ≤ 5 × ULN;

  3. Альбумин сыворотки (ALB) ≥ 30 г/л; 4) Функция свертывания крови: Протромбиновое время (PT), Активированное частичное тромбопластиновое время (APTT) и Международное нормализованное отношение (INR) ≤ 1,5 × ULN (для пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, исследователь должен подтвердить, что INR, APTT и PT находятся в безопасном и эффективном терапевтическом диапазоне); 5) Функция сердца: Фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 50% 11. Токсичность предыдущего лечения восстановилась до степени 0 или 1 по версии 5.0 NCI CTCAE или уровня, указанного в критериях включения/исключения (за исключением алопеции).

     Примечание: Пациенты, у которых наблюдается необратимая токсичность и состояние которых не ожидается ухудшения после введения исследуемого препарата (например, с потерей слуха), могут быть включены в исследование после консультации с медицинскими мониторами.

     12. Женщины и мужчины детородного потенциала должны согласиться использовать эффективные контрацептивные меры с периода скрининга до 90 дней после последней дозы исследуемого лечения. Необходимо обсудить с исследователем, можно ли прекратить контрацепцию после этого периода. Женщины не должны кормить грудью. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до рандомизации.

     Критерии исключения:

     1. Гистологически подтвержденное наличие любых компонентов мелкоклеточной карциномы, нейроэндокринной карциномы или саркомы [смешанный тип НМРЛ (например, аденосквамозная карцинома) разрешен для включения].
     2. Известное наличие изменений драйверных генов с утвержденными вариантами терапии первой линии, таких как чувствительные мутации EGFR, слияние ALK, слияние ROS1, мутация BRAF V600, слияние NTRK, пропуск экзона 14 MET или слияние RET.
     3. Анамнез второй первичной злокачественной опухоли в течение 3 лет до рандомизации (включение разрешено для других злокачественных опухолей, излеченных локальным лечением, например, рак in situ шейки матки, локализованный плоскоклеточный рак кожи, базальноклеточная карцинома, протоковая карцинома in situ молочной железы, < T1 уротелиальная карцинома и микрокарцинома щитовидной железы).

     4. Симптомные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС); или диаметр метастазов в головной мозг ≤ 1,5 см, или получение лучевой терапии на ЦНС в течение 2 недель до рандомизации; или ожидаемая необходимость в лучевой терапии на ЦНС в течение первого цикла лечения после рандомизации. Пациенты с бессимптомными метастазами в ЦНС или симптоматически стабильными метастазами в ЦНС (≥ 2 недели до рандомизации) могут быть включены только при соблюдении всех следующих критериев:

        • Отсутствие увеличения размера поражения или новых поражений после лечения; ① Отсутствие анамнеза внутричерепного кровоизлияния;

          • Прекращение терапии кортикостероидами > 3 дней до рандомизации;

            • Диаметр метастазов в головной мозг < 1,5 см.
     5. Предыдущее получение иммунотерапии, включая ингибиторы иммунных контрольных точек (например, анти-PD-1/L1/L2, анти-CTLA-4 агенты), агонисты иммунных контрольных точек (например, ICOS, CD40, GITR, OX40, CD137 агенты) или клеточную иммунотерапию, или любое лечение, направленное на опухолевый иммунный механизм. Кроме того, для пациентов, которые получали ингибиторы PD-(L)1 в неоадъювантном/адъювантном режиме или в качестве консолидирующей терапии после радикальной химиолучевой терапии, включение может быть разрешено (с одобрения спонсора), если прогрессирование заболевания происходит > 12 месяцев после последней дозы предыдущего лечения.
     6. Предыдущее получение системной антиангиогенной терапии, включая, но не ограничиваясь, бевацизумаб и его биоаналоги, Эндостар, малые молекулы TKIs и рамуцирумаб.
     7. Предыдущее противоопухолевое лечение или сопутствующее использование лекарств (период вымывания рассчитывается с момента окончания последнего лечения):
  1. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, если только это не наблюдательное, неинтервенционное клиническое исследование или фаза последующего наблюдения интервенционного клинического исследования (определяется как интервал ≥ 4 недели между последней дозой предыдущего исследуемого препарата и рандомизацией в данном исследовании);
  2. Получение лучевой терапии на грудную клетку с дозой > 30 Гр в течение 180 дней до рандомизации; лучевой терапии не на грудную клетку с дозой > 30 Гр в течение 4 недель до рандомизации; локальной паллиативной лучевой терапии с дозой ≤ 30 Гр по поводу нецелевых поражений в течение 2 недель до рандомизации;
  3. Использование китайских травяных лекарств (с противоопухолевыми показаниями) в течение 1 недели до рандомизации; получение неспецифической иммуномодулирующей терапии (например, интерлейкин, интерферон, тимозин, фактор некроза опухоли, исключая IL-11 для лечения тромбоцитопении) в течение 2 недель до рандомизации;
  4. Необходимость системного использования кортикостероидов (≥ 10 мг/день преднизолона или эквивалента) или других иммуномодуляторов в течение 2 недель до рандомизации [краткосрочное использование (≤ 7 дней) для профилактики (например, аллергия на контрастное вещество) или лечения неаутоиммунных заболеваний (например, замедленная гиперчувствительность к аллергенам), или местное использование (например, внутриглазное, внутрисуставное, интраназальное или ингаляционное введение) разрешено].

  5. Пациенты, которые в настоящее время используют профилактические или полные дозы антикоагулянтов или антиагрегантов в терапевтических целях и не достигли стабильного состояния до рандомизации, не будут включены. Согласно медицинским стандартам учреждения, проводящего набор, пока INR, PT и APTT пациентов находятся в терапевтическом диапазоне и они использовали или используют в настоящее время антикоагулянты или антиагреганты, они могут быть включены.

     8. Крупная хирургическая операция или тяжелая травма в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения; неадекватное восстановление после предыдущей операции (по оценке исследователя); ожидаемая необходимость в крупной хирургической операции во время исследования; малая локальная хирургическая операция (например, игольная биопсия, эндоскопия, интервенционная процедура/обследование, за исключением установки сосудистого доступа) в течение 7 дней до рандомизации; наличие не полностью заживших хирургических разрезов или ран.

     9. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, лечение иммуномодуляторами или кортикостероидами) в течение 2 лет до рандомизации, за исключением заместительной терапии (например, тиреоидный гормон, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза).

     10. Наличие любой из следующих инфекций:

  1. Тяжелая инфекция (включая, но не ограничиваясь, сопутствующими заболеваниями, требующими госпитализации, сепсисом или тяжелой пневмонией) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения; активная инфекция, требующая системного противомикробного лечения (антибиотиками в течение ≥ 7 дней) в течение 2 недель до рандомизации;
  2. Известный активный туберкулез (ТБ) (пациенты с подозрением на активный ТБ должны пройти клиническое обследование для исключения диагноза);
  3. Известная активная сифилитическая инфекция;
  4. Известный анамнез ВИЧ;

  5. Активный гепатит B или гепатит C; бессимптомные носители вируса гепатита B (HBV) (ДНК HBV ≤ 200 МЕ/мл или ≤ 1000 копий/мл или ниже нижнего предела обнаружения, в зависимости от того, что применимо) или пациенты с клинически излеченным гепатитом C (РНК HCV ниже нижнего предела обнаружения) могут быть включены.

     Примечание: Для пациентов с положительным HBsAg требуется противовирусное лечение HBV в течение периода исследования.

     11. Известная гиперчувствительность к белковым препаратам, рекомбинантным белкам, компонентам HB0025 и/или компонентам химиотерапевтических препаратов (пеметрексед и карбоплатин/цисплатин).

     12. Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на стандартное лечение (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.).

     13. Те, у кого в анамнезе была неинфекционная пневмония, требующая системного лечения кортикостероидами в прошлом, или в настоящее время имеется интерстициальное заболевание легких, пневмокониоз, лекарственная/лучевая пневмония, требующая лечения, или те, у кого функциональные тесты легких указывают на тяжелое функциональное нарушение.

     14. Наличие любого из следующих тяжелых сопутствующих заболеваний:

  1. Клинически значимое кровотечение (включая, но не ограничиваясь, кровохарканьем [определяется как откашливание или отхаркивание ≥ 1 чайной ложки (примерно 5 мл) свежей крови или небольших сгустков крови, или кровохарканье без мокроты; пациенты с прожилками крови в мокроте или транзиторным кровохарканьем, связанным с диагностической бронхоскопией или биопсией легкого, разрешены], желудочно-кишечным кровотечением, носовым кровотечением [пациенты с кровянистыми выделениями из носа разрешены]) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения; любое событие артериального тромбоза или эмболии, или значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, расслоение аорты) в течение 180 дней до первой дозы исследуемого лечения; анамнез тромбоза глубоких вен в течение 90 дней до первой дозы исследуемого лечения;
  2. Визуализационные находки при скрининге показывают: Инвазия опухоли в крупные кровеносные сосуды (например, центральная легочная артерия, центральная легочная вена, аорта, плечеголовной ствол, общая сонная артерия, подключичная артерия, верхняя полая вена); инвазия опухоли в жизненно важные органы (например, сердце, трахея, пищевод, главный бронх); или визуальные доказательства риска пищеводно-трахеального свища или пищеводно-плеврального свища; опухолевое охватывание крупных кровеносных сосудов со стенозом сосудов; или легочные поражения с очевидным некрозом/кавитацией (по оценке исследователя, представляющие риск кровотечения при включении);
  3. Анамнез стойких нарушений свертывания крови или коагулопатий (прошлых или текущих);
  4. Клинически значимое (например, активное) сердечно-сосудистое или цереброваскулярное заболевание в течение 180 дней до первой дозы исследуемого лечения, включая, но не ограничиваясь, нестабильной стенокардией, требующей госпитализации, инфарктом миокарда, миокардитом, кардиомиопатией, застойной сердечной недостаточностью Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класса ≥ II, плохо контролируемой тяжелой аритмией, транзиторной ишемической атакой (TIA), цереброваскулярным инцидентом (CVA) или сосудистым заболеванием (например, аневризма аорты с риском разрыва); или другое нарушение функции сердца, которое может повлиять на оценку безопасности исследуемых препаратов (например, плохо контролируемая аритмия, ишемия миокарда); Интервал QT, скорректированный по Фридериции (QTcF) > 480 мс при скрининге, или анамнез врожденного синдрома удлиненного QT или семейный анамнез синдрома;
  5. Анамнез состояний, потенциально вызывающих желудочно-кишечное кровотечение или перфорацию (например, желудочно-кишечная непроходимость, острый болезнь Крона, язвенный колит, варикозное расширение вен пищевода и желудка, перфорация желудочно-кишечного тракта, незажившая рана, внутрибрюшной абсцесс или острое желудочно-кишечное кровотечение) в течение 180 дней до первой дозы исследуемого лечения; пациенты с хронической болезнью Крона или язвенным колитом (за исключением тех, кто перенес тотальную колэктомию и проктэктомию) исключаются, даже если в ремиссии;
  6. Анамнез желудочно-кишечного свища или генитоуринарного свища (прошлого или текущего), который остается незажившим после хирургического лечения;
  7. Гидронефроз, не устраненный нефростомией или стентированием мочеточника, или инфицированный гидронефроз/гидроуретер;
  8. Текущее наличие скоплений жидкости в третьем пространстве (например, плевральный выпот, перикардиальный выпот, абдоминальный/тазовый выпот), требующих повторной пункции/дренирования для локального управления; или получение локального дренирования в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения;
  9. Обострение хронической обструктивной болезни легких в течение 30 дней до первой дозы исследуемого лечения;

  10. Текущее наличие неконтролируемых сопутствующих заболеваний, включая, но не ограничиваясь, декомпенсированным циррозом печени, нефротическим синдромом, неконтролируемыми метаболическими нарушениями, тяжелой активной пептической язвенной болезнью или гастритом (решение о включении требует совместного обсуждения исследователем и спонсором).

      15. Беременные или кормящие женщины, или те, кто планирует кормить грудью в течение периода исследования.

      16. Известный анамнез аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

      17. Получение живой вирусной вакцины или аттенуированной живой вакцины в течение 30 дней до рандомизации, или планирование вакцинации в течение периода исследования (Примечание: Инактивированные вакцины разрешены).

      18. Известно, что имеется анамнез психического заболевания, алкоголизма, злоупотребления наркотиками или веществами.

      19. Были или в настоящее время имеются неконтролируемые метаболические нарушения, локальные или системные заболевания, не вызванные опухолями, вторичные заболевания или симптомы опухолей, аномальные лабораторные тесты или любые методы лечения, которые могут привести к более высоким медицинским рискам и/или исказить результаты исследования, помешать участию пациентов во всем исследовании, или участие в исследовании может быть не в лучших интересах пациентов.

      20. Пациенты, которые, по оценке исследователей, не подходят для участия в испытании по другим причинам.