Fase III klinische studie van HB0025 gecombineerd met chemotherapie versus pembrolizumab gecombineerd met chemotherapie voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd plaveiselcel niet-kleincellig longcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. In staat om het geïnformeerde toestemmingsformulier volledig te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen, en bereid en in staat om de klinische studieprocedures en follow-up bezoeken na te leven.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) score van 0-1.
3. Verwachte overleving ≥ 12 weken.
4. Histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd (stadium IIIB/IIIC) of gemetastaseerd (stadium IV) niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) (bevestigd volgens de 9e editie van het TNM-stadiëringsysteem voor longkanker van de Union for International Cancer Control [UICC] en de American Joint Committee on Cancer [AJCC]) dat niet operabel is voor radicale resectie en niet in aanmerking komt voor radicale gelijktijdige/sequentiële chemoradiotherapie of immunotherapie als consolidatiebehandeling.

Opmerking: Voor proefpersonen met lokaal gevorderd (stadium IIIB/IIIC) NSCLC die niet operabel zijn voor radicale resectie en niet in aanmerking komen voor radicale gelijktijdige/sequentiële chemoradiotherapie of immunotherapie als consolidatiebehandeling, is een beoordeling door relevante specialistische artsen en het verstrekken van schriftelijke documentatie vereist voor bevestiging.

6. Geen eerdere systemische antitumorbehandeling voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd plaveiselcel NSCLC [Voor proefpersonen die adjuvante/neoadjuvante therapie hebben ondergaan met het doel van genezing voor niet-gemetastaseerde ziekte of radicale gelijktijdige/sequentiële chemoradiotherapie voor lokaal gevorderde ziekte (inclusief proefpersonen die PD-1/L1-remmers krijgen), als ziekteprogressie optreedt meer dan 12 maanden na het einde van de laatste behandeling, is men gerechtigd om deel te nemen aan deze studie.

7. Proefpersonen moeten tumorweefselmonsters (gearchiveerd of vers verkregen) verstrekken die zijn verzameld op of na de diagnose van lokaal gevorderde of gemetastaseerde tumor voor centrale laboratoriumtesten van PD-L1-expressie.

Opmerking: De volgende monsters worden niet geaccepteerd: fijne naald aspiratie monsters (zonder intacte weefselstructuur, alleen celsuspensies of uitstrijkjes), borstelcytologie monsters, celuitstrijkjes van gecentrifugeerde pleurale effusiedrainage, bronchoalveolaire lavagevloeistof monsters, en botlaesies zonder zachte weefselcomponenten of ontkalkte bottumormonsters.

8. Geen gevoelige EGFR-mutaties of ALK-genherschikkingen. Eerdere weefselgebaseerde testrapporten voor EGFR- en ALK-status moeten worden verstrekt. Als de testrapporten niet voldoen aan de studie-eisen of niet beschikbaar zijn, moeten tumorweefselmonsters worden verstrekt voor beoordeling van EGFR- en ALK-status (getest door een lokaal laboratorium erkend door de studielocatie of het centrale laboratorium) vóór inclusie.

Opmerking: Voor proefpersonen met plaveiselcel NSCLC (exclusief gemengd type NSCLC, b.v. adenosquameus carcinoom) die een rookgeschiedenis hebben of huidige rokers zijn, als de eerdere EGFR- en ALK-status onbekend is, is testen voor deze markers niet vereist vóór inclusie, en zij worden als negatief beschouwd.

9. Ten minste één meetbare (niet-hersenmetastatische) laesie volgens RECIST v1.1-criteria, die geschikt is voor herhaalde en nauwkeurige meting. Tumorlaesies die eerder zijn behandeld met radiotherapie of andere lokale therapieën kunnen niet worden aangewezen als doelwitlaesies, tenzij:

• De laesie de enige meetbare laesie is, en de onderzoeker beeldvormingsbewijs (vóór en na lokale behandeling) kan verstrekken dat duidelijke ziekteprogressie van de laesie na lokale behandeling bevestigt;

• De laesie gebruikt voor vers weefselbiopsie is de enige meetbare laesie. 10. Bevestigde adequate orgaanfunctie, zoals blijkt uit het voldoen aan de volgende laboratoriumparameters: 1) Hematologie (geen ontvangst van bloedcomponenttransfusie of hematopoëtische groeifactorondersteuning binnen 14 dagen vóór screeningtests):

  1. Absolute Neutrofielen Aantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
  2. Bloedplaatjes Aantal (PLT) ≥ 100 × 10⁹/L;
  3. Hemoglobine (HGB) ≥ 90 g/L; 2) Nierfunctie:

  a) Serum Creatinine (Scr) ≤ 1,5 × Bovenste Limiet van Normaal (ULN), en Creatinineklaring (Ccr) ≥ 50 mL/min (berekend met de Cockcroft-Gault formule); b) Urine-eiwit < 2+; als urine-eiwit ≥ 2+, moet 24-uurs urine-eiwituitscheiding < 1 g zijn; 3) Leverfunctie:

  1. Serum Totaal Bilirubine (TBiL) ≤ 1,5 × ULN;
  2. Serum Aspartaataminotransferase (AST) en Alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; voor proefpersonen met levermetastasen, ALT en AST ≤ 5 × ULN;

  3. Serum Albumine (ALB) ≥ 30 g/L; 4) Stollingsfunctie: Protrombinetijd (PT), Geactiveerde Partiële Tromboplastinetijd (APTT), en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (voor proefpersonen die antistollingstherapie krijgen, moet de onderzoeker bevestigen dat INR, APTT en PT binnen het veilige en effectieve therapeutische bereik liggen); 5) Hartfunctie: Linker Ventrikel Ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% 11. De toxiciteit van eerdere behandeling is hersteld tot graad 0 of 1 van NCI CTCAE versie 5.0, of het niveau gespecificeerd in de inclusie/exclusiecriteria (behalve alopecia).

     Opmerking: Voor proefpersonen die onomkeerbare toxiciteit ervaren en waarvan de conditie niet verwacht wordt te verslechteren na toediening van het studiegeneesmiddel (zoals die met gehoorverlies), kunnen zij worden opgenomen in de studie na overleg met medische monitoren.

     12. Vrouwelijke en mannelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptiemaatregelen vanaf de screeningsperiode tot 90 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling. Overleg met de onderzoeker is vereist om te bepalen of anticonceptie kan worden gestopt na deze periode. Vrouwelijke proefpersonen mogen niet borstvoeding geven. Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheidspotentieel moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben binnen 7 dagen vóór randomisatie.

     Exclusiecriteria:

     1. Histologisch bevestigde aanwezigheid van enige kleincellig carcinoom, neuro-endocrien carcinoom, of sarcoomcomponenten [gemengd type NSCLC (b.v. adenosquameus carcinoom) is toegestaan voor inclusie].
     2. Bekende aanwezigheid van driver-genveranderingen met goedgekeurde eerstelijns therapeutische opties, zoals gevoelige EGFR-mutaties, ALK-fusie, ROS1-fusie, BRAF V600-mutatie, NTRK-fusie, MET exon 14 skipping-mutatie, of RET-fusie.
     3. Geschiedenis van een tweede primaire maligniteit binnen 3 jaar vóór Randomisatie (inclusie is toegestaan voor andere maligniteiten genezen door lokale behandeling, b.v. carcinoma in situ van de baarmoederhals, gelokaliseerd cutaan plaveiselcelcarcinoom, basaalcelcarcinoom, ductaal carcinoma in situ van de borst, < T1 urotheelcarcinoom, en papillair microcarcinoom van de schildklier).

     4. Symptomatische centrale zenuwstelsel (CZS) metastase; of diameter van hersenmetastasen ≤ 1,5 cm, of ontvangst van CZS-radiotherapie binnen 2 weken vóór randomisatie; of verwachte behoefte aan CZS-radiotherapie tijdens de eerste behandelingscyclus na randomisatie. Proefpersonen met asymptomatische CZS-metastase of symptomatisch stabiele CZS-metastase (≥ 2 weken vóór randomisatie) zijn alleen toegestaan voor inclusie als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

        • Geen toename in laesiegrootte of nieuwe laesies na behandeling; ① Geen geschiedenis van intracraniële bloeding;

          • Stopzetting van corticosteroidtherapie > 3 dagen vóór randomisatie;

            • Diameter van hersenmetastasen < 1,5 cm.
     5. Eerdere ontvangst van immunotherapie, inclusief immuuncheckpointremmers (b.v. anti-PD-1/L1/L2, anti-CTLA-4 middelen), immuuncheckpointagonisten (b.v. ICOS, CD40, GITR, OX40, CD137 middelen), of cellulaire immunotherapie, of enige behandeling gericht op het tumorimmunemechanisme. Bovendien, voor proefpersonen die PD-(L)1-remmers kregen in de neoadjuvante/adjuvante setting of als consolidatietherapie na definitieve chemoradiotherapie, kan inclusie worden toegestaan (met sponsorgoedkeuring) als ziekteprogressie optreedt > 12 maanden na de laatste dosis van eerdere behandeling.
     6. Eerdere ontvangst van systemische anti-angiogenese therapie, inclusief maar niet beperkt tot bevacizumab en zijn biosimilars, Endostar, kleine-molecuul TKI's, en ramucirumab.
     7. Eerdere antineoplastische behandeling of gelijktijdig medicatiegebruik (uitwasperiode berekend vanaf het einde van de laatste behandeling):
  1. Gelijktijdige inclusie in een andere klinische studie, tenzij het een observationele, niet-interventionele klinische studie of de follow-up fase van een interventionele klinische studie is (gedefinieerd als een interval van ≥ 4 weken tussen de laatste dosis van het vorige studiegeneesmiddel en randomisatie in deze studie);
  2. Ontvangst van thoraxradiotherapie met > 30 Gy binnen 180 dagen vóór randomisatie; niet-thoraxradiotherapie met > 30 Gy binnen 4 weken vóór randomisatie; lokale palliatieve radiotherapie met ≤ 30 Gy voor niet-doelwitlaesies binnen 2 weken vóór randomisatie;
  3. Gebruik van Chinese kruidengeneesmiddelen (met antineoplastische indicaties) binnen 1 week vóór randomisatie; ontvangst van niet-specifieke immunomodulerende therapie (b.v. interleukine, interferon, thymosine, tumornecrosefactor, exclusief IL-11 voor trombocytopeniebehandeling) binnen 2 weken vóór randomisatie;
  4. Behoefte aan systemisch gebruik van corticosteroiden (≥ 10 mg/dag prednison of equivalent) of andere immunomodulatoren binnen 2 weken vóór randomisatie [kortdurend gebruik (≤ 7 dagen) voor profylaxe (b.v. contrastmiddelallergie) of behandeling van niet-auto-immuunziekten (b.v. vertraagde overgevoeligheidsreactie op allergenen), of topisch gebruik (b.v. intraoculair, intra-articulair, intranasaal, of geïnhaleerde toediening) is toegestaan].

  5. Proefpersonen die momenteel preventieve of volle dosis antistollingsmiddelen of antiplaatjesmiddelen gebruiken voor therapeutische doeleinden en niet een stabiele staat hebben bereikt vóór randomisatie, zullen niet worden opgenomen. Volgens de medische normen van de inschrijvende instelling, zolang de INR, PT en APTT van de proefpersonen binnen het therapeutische bereik liggen en zij hebben gebruikt of momenteel gebruiken antistollingsmiddelen of antiplaatjesmiddelen, kunnen zij worden opgenomen.

     8. Grote chirurgie of ernstig trauma binnen 4 weken vóór de eerste dosis van studiebehandeling; onvoldoende herstel van eerdere chirurgie (zoals beoordeeld door de onderzoeker); verwachte behoefte aan grote chirurgie tijdens de studie; kleine lokale chirurgie (b.v. naaldbiopsie, endoscopie, interventionele procedure/onderzoek, exclusief vasculaire toegang totstandbrenging) binnen 7 dagen vóór randomisatie; aanwezigheid van onvolledig genezen chirurgische incisies of wonden.

     9. Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist (b.v. behandeling met immunomodulatoren of corticosteroiden) binnen 2 jaar vóór randomisatie, behalve vervangingstherapie (b.v. schildklierhormoon, insuline, of fysiologische corticosteroid vervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie).

     10. Aanwezigheid van een van de volgende infecties:

  1. Ernstige infectie (inclusief maar niet beperkt tot comorbiditeiten die ziekenhuisopname vereisen, sepsis, of ernstige pneumonie) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van studiebehandeling; actieve infectie die systemische anti-infectieuze behandeling vereist (met antibiotica voor ≥ 7 dagen) binnen 2 weken vóór randomisatie;
  2. Bekende actieve tuberculose (TB) (proefpersonen met vermoedelijke actieve TB moeten klinisch onderzoek ondergaan om de diagnose uit te sluiten);
  3. Bekende actieve syfilis infectie;
  4. Heeft een bekende geschiedenis van HIV;

  5. Actieve hepatitis B of hepatitis C; asymptomatische hepatitis B virus (HBV) dragers (HBV DNA ≤ 200 IU/ml of ≤ 1000 kopieën/ml of onder de ondergrens van detectie, wat van toepassing is) of proefpersonen met klinisch genezen hepatitis C (HCV RNA onder de ondergrens van detectie) zijn toegestaan voor inclusie.

     Opmerking: Anti-HBV behandeling is vereist voor HBsAg-positieve proefpersonen tijdens de studiebehandelingsperiode.

     11. Bekende overgevoeligheid voor eiwitgeneesmiddelen, recombinant eiwitten, componenten van HB0025, en/of componenten van chemotherapiegeneesmiddelen (pemetrexed en carboplatin/cisplatin).

     12. Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks standaardbehandeling (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg).

     13. Degenen met een geschiedenis van niet-infectieuze pneumonie die systemische corticosteroidbehandeling vereiste in het verleden, of momenteel interstitiële longziekte, pneumoconiose, medicijn-/straling-gerelateerde pneumonie die behandeling vereist hebben, of degenen met ernstige functionele beperking aangetoond door longfunctietesten.

     14. Aanwezigheid van een van de volgende ernstige comorbiditeiten:

  1. Klinisch significante bloeding (inclusief maar niet beperkt tot hemoptoë [gedefinieerd als ophoesten of expectoreren van ≥ 1 theelepel (ongeveer 5 ml) vers bloed of kleine bloedstolsels, of hemoptoë zonder sputum; proefpersonen met bloedgetint sputum of voorbijgaande hemoptoë gerelateerd aan diagnostische bronchoscopie of longbiopsie zijn toegestaan], gastrointestinale bloeding, neusbloeding [proefpersonen met bloedige neusuitvloed zijn toegestaan]) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van studiebehandeling; enige arteriële trombose of emboliegebeurtenis, of significante vaatziekte (b.v. aorta-aneurysma, aortadissectie) binnen 180 dagen vóór de eerste dosis van studiebehandeling; geschiedenis van diepe veneuze trombose binnen 90 dagen vóór de eerste dosis van studiebehandeling;
  2. Beeldvormingsbevindingen bij screening tonen: Tumorinvasie van grote bloedvaten (b.v. centrale longslagader, centrale longader, aorta, brachiocefalische arterie, gemeenschappelijke halsslagader, subclavia arterie, superieure vena cava); tumorinvasie van vitale organen (b.v. hart, trachea, slokdarm, hoofd bronchus); of beeldvormingsbewijs van risico voor esofagotracheale fistel of esofagopleurale fistel; tumoromhulling van grote bloedvaten met vasculaire stenose; of pulmonale laesies met duidelijke necrose/cavitatie (zoals beoordeeld door de onderzoeker om een bloedingrisico te vormen indien opgenomen);
  3. Geschiedenis van aanhoudende bloedingsstoornissen of stollingsstoornissen (verleden of huidig);
  4. Klinisch significante (b.v. actieve) cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekte binnen 180 dagen vóór de eerste dosis van studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot instabiele angina die ziekenhuisopname vereist, myocardinfarct, myocarditis, cardiomyopathie, New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥ II congestief hartfalen, slecht gecontroleerde ernstige aritmie, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), cerebrovasculair accident (CVA), of vaatziekte (b.v. aorta-aneurysma met risico op ruptuur); of andere cardiale beperking die de veiligheidsevaluatie van studiegeneesmiddelen kan beïnvloeden (b.v. slecht gecontroleerde aritmie, myocardischemie); Fridericia-gecorrigeerd QT interval (QTcF) > 480 ms bij screening, of geschiedenis van congenitale lange QT-syndroom of familiegeschiedenis van het syndroom;
  5. Geschiedenis van aandoeningen die mogelijk gastrointestinale bloeding of perforatie veroorzaken (b.v. gastrointestinale obstructie, acute ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, esofagogastrische varices, gastrointestinale perforatie, ongenezen wond, intra-abdominal abces, of acute gastrointestinale bloeding) binnen 180 dagen vóór de eerste dosis van studiebehandeling; proefpersonen met chronische ziekte van Crohn of colitis ulcerosa (exclusief degenen die totale colectomie en proctectomie hebben ondergaan) zijn uitgesloten, zelfs indien in remissie;
  6. Geschiedenis van gastrointestinale fistel of genitourinaire fistel (verleden of huidig) die ongenezen blijft na chirurgische behandeling;
  7. Hydronefrose niet verlicht door nefrostomie of ureterale stent, of geïnfecteerde hydronefrose/hydroureter;
  8. Huidige aanwezigheid van derde-ruimte vochtophopingen (b.v. pleurale effusie, pericardiale effusie, abdominale/pelvische effusie) die herhaalde punctie/drainage vereisen voor lokaal management; of ontvangst van lokale drainage binnen 2 weken vóór de eerste dosis van studiebehandeling;
  9. Acute exacerbatie van chronische obstructieve longziekte binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van studiebehandeling;

  10. Huidige aanwezigheid van ongecontroleerde comorbiditeiten, inclusief maar niet beperkt tot gedecompenseerde levercirrose, nefrotisch syndroom, ongecontroleerde metabole stoornissen, ernstige actieve peptische ulcusziekte of gastritis (inclusiebeslissing vereist gezamenlijke discussie tussen de onderzoeker en de sponsor).

      15. Zwangere of zogende vrouwen, of degenen die van plan zijn borstvoeding te geven tijdens de studieperiode.

      16. Er is een bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.

      17. Levend virusvaccin of verzwakt levend vaccin werd ontvangen binnen 30 dagen vóór randomisatie, of vaccinatie was gepland tijdens de studieperiode (Opmerking: geïnactiveerd vaccin is toegestaan).

      18. Het is bekend dat er een geschiedenis is van psychische ziekte, alcoholisme, drugsmisbruik of middelenmisbruik.

      19. Er zijn geweest of zijn momenteel ongecontroleerde metabole stoornissen, lokale of systemische ziekten niet veroorzaakt door tumoren, secundaire ziekten of symptomen van tumoren, abnormale laboratoriumtesten of enige behandelingen die kunnen leiden tot hogere medische risico's en/of onderzoeksresultaten verwarren, de deelname van de proefpersonen aan het gehele onderzoek verstoren, of deelname aan de studie mogelijk niet in het beste belang van de proefpersonen is.

      20. Proefpersonen die, zoals beoordeeld door de onderzoekers, om andere redenen niet geschikt zijn om deel te nemen aan de proef.